Diabète de type 2 : un 1er agoniste du GLP1 efficace par voie orale sans contraintes de prise

Chez des adultes atteints d’un diabète de type 2 récent et traité par diététique seule, un agoniste GLP-1 non peptidique par voie orale, l’orforglipron (3 à 36 mg/j) abaisse l’HbA1c de 1,2 à 1,5 pt en 40 semaines et entraîne jusqu’à 7,6 % de perte pondérale, avec des effets secondaires essentiellement digestifs et sans hypoglycémie sévère.

Chez les patients diabétiques, le besoin d’alternatives orales aux agonistes GLP-1 injectables reste fort. L’orforglipron, petit-molécule sélective du récepteur GLP-1, dotée d’une biodisponibilité orale d’environ 40 % sans contrainte alimentaire oarticulière, a été évalué dans l’essai de phase 3 ACHIEVE-1, présenté au congrès 2025 de l’American Diabetes Association et publié dans le New England Journal of Medicine.

Dans cette étude randomisée, en double insu, 559 participants (DT2 ≤ 9,5 % d’HbA1c, IMC ≥ 23 kg/m², aucun traitement hypoglycémiant) ont reçu pendant 40 semaines l’orforglipron 3, 12 ou 36 mg/j ou un placebo. Le critère principal, variation d’HbA1c, s’améliore de −1,24 pt (3 mg/j), −1,47 pt (12 mg/j) et −1,48 pt (36 mg/j) vs −0,41 pt sous placebo (différences −0,83 à −1,07 pt ; p < 0,001). À la 40ème semaine, 68 à 73 % des patients sous orforglipron atteignent une HbA1c < 7 % et jusqu’à 24 % une HbA1c < 5,7 %, rapprochant certains sujets de la normoglycémie.

Une amélioration du poids et des paramètres cardiovasculaires

Au-delà du contrôle glycémique, cet agoniste du GLP1 par voie orale a induit une réduction pondérale dose-dépendante : −4,5 % (3 mg/j), −5,8 % (12 mg/j) et −7,6 % (36 mg/j) contre −1,7 % sous placebo. Ainsi 43 à 61 % des patients ont perdu ≥ 5 % de leur poids (≈ 1/3 ≥ 10 % à 36 mg). Les marqueurs cardiométaboliques se sont également améliorés (tour de taille, triglycérides, PA systolique).

Les effets indésirables, dominés par des troubles gastro-intestinaux légers à modérés, surviennent surtout durant l’escalade posologique ; les arrêts pour effets indésirables restaient limités (4,4 à 7,8 % vs 1,4 % placebo). Aucune hypoglycémie sévère ni signal hépatique n’a été rapporté.

Une large étude randomisée en double aveugle avec diversité ethnique

Ces résultats reposent sur une méthodologie robuste : essai multicentrique, double aveugle, randomisation et analyse en intention de traiter. Toutefois, la population sélectionnée, des diabétiques de type 2 très précoces, sans traitement antérieur dans 62 % des cas, réduit la généralisabilité aux diabétiques déjà traités. De plus, la durée (40 semaines) ne permet pas d’évaluer la soutenabilité métabolique ou la morbi-mortalité cardiovasculaire ; des essais en cours (ACHIEVE-3 vs sémaglutide oral, ACHIEVE-4 vs insuline glargine, suivi ≥ 104 semaines) répondront à ces questions.

Selon les auteurs, l’orforglipron pourrait devenir la première option GLP-1 entièrement orale sans contraintes alimentaire de prise (des alternatives imposent des contraintes d’horaire et d’apport hydriques), facilitant l’initiation précoce d’une thérapeutique incrétine chez les patients réticents aux injections ou aux règles strictes du sémaglutide oral. Les données évoquant une perte pondérale substantielle et une amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire justifient aussi son exploration dans l’obésité et en prévention cardiovasculaire primaire. Enfin, le biais de signalisation G-protéine/β-arrestine ouvre des pistes de recherche sur l’optimisation de l’efficacité tout en minimisant la tolérance digestive des agonistes GLP-1.