Diabète de type 2 : la formulation orale d’un agoniste du GLP1 ouvre de nouvelles perspectives

Chez les adultes atteints de diabète de type 2 non contrôlé par la metformine, avec ou sans sulfonylurée, le semaglutide oral (aux doses de 7 mg/jour et 14 mg/jour) donne des réductions significativement plus importantes de l'HbA1c comparativement à la sitagliptine sur 26 semaines. L’étude est parue dans le JAMA.

Il s’agit d’un essai multicentrique de phase 3a, randomisé, en double aveugle, qui a réparti les malades selon les groupes suivants : semaglutide oral en prise unique quotidienne de 3 mg (n = 466), 7 mg (n = 466) ou 14 mg (n = 465) ou sitagliptine 100 mg par jour (n = 467), un inhibiteur du DPP4. Le semaglutide a été initié à la dose de 3 mg/j et augmenté toutes les 4 semaines, d'abord à 7 mg/j puis à 14 mg/j, jusqu'à ce que la dose randomisée soit atteinte. La dose de 3 mg n’atteint pas l’efficacité et la dose de 14 mg s’accompagne de plus d’effets secondaires en particulier digestifs.

Intérêt croissant pour les agoniste du GLP1

Plusieurs essais récents ont suscité un intérêt accru pour la classe des agonistes du GLP1 dans le diabète de type 2. L'essai LEADER (liraglutide) et l'essai SUSTAIN-6 (semaglutide) ont comparé ces médicaments aux traitements standard chez les patients atteints de diabète de type 2 à risque cardiovasculaire. Dans les deux études, ces molécules ont réduit le risque de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal, d'événements cardiovasculaires et d'accident cardiovasculaire cérébral non fatal.

Cet avantage cardiovasculaire a entraîné des changements dans les recommandations de lAmerican Diabetes Association (ADA) et l'European Association for the Study of Diabetes qui suggèrent maintenant d'ajouter à la metformine un agoniste du GLP1 chez les personnes atteintes d'une maladie athéroscléreuse avérée lorsqu’ils ont besoin de réduire davantage leur glycémie. Étant donné les bénéfices de ces agents sur le poids, leur intérêt dans l’obésité est privilégié et ces agents sont maintenant recommandés par l'ADA comme premier agent injectable, avant l'utilisation de l'insuline.

Des freins à leur diffusion

En dépit de leur puissance pour abaisser la glycémie, de leur bénéfice cardiovasculaire et de la perte associée de poids de 3 à 4 kg au cours du traitement, l'adoption des agonistes du GLP1 dans la pratique clinique reste lente pour plusieurs raisons. Les effets indésirables gastro-intestinaux sont fréquents et certains patients ne peuvent pas tolérer ces médicaments. Ces traitements sont également très coûteux, ce qui limite leur utilisation. De plus, tous les agonistes du GLP1 sont des peptides, ce qui nécessite une administration par injection sous-cutanée, une voie moins préférable que l'administration orale.

Tolérance digestive acceptable

Le semaglutide administré par voie sous-cutanée est puissant, avec des réductions de l'HbA1c (1,5 %-2 %) et du poids corporel (5-7 kg) qui sont supérieures à celles des autres médicaments contre le diabète, y compris les autres agonistes du GLP1. Les résultats de PIONEER 3 étendent ces bénéfices à la voie orale en démontrant une efficacité supérieure à la sitagliptine, un traitement oral fréquemment utilisé pour traiter le diabète de type 2. Les taux d'abandon en raison d'effets indésirables étaient de 5,6 %, 5,8 % et 11,6 % pour les doses de 3 mg/j, 7 mg/j et 14 mg/j de semaglutide et 5,2 % pour la sitagliptine. Ceci indique des taux comparables d'effets indésirables à la dose de 7 mg/jour, ce qui est remarquable parce que la sitagliptine est un des médicaments disponibles pour le diabète les mieux tolérés. Reste à démontrer que les bénéfices cardiovasculaires se maintiennent à ces doses orales.

Une nouvelle galénique orale pour les peptides

Ainsi, dans l'ensemble, cette étude démontre une efficacité plus grande sur l'HbA1c et une réduction du poids pour la dose de 14 mg/jour de semaglutide oral comparativement à la sitagliptine, mais avec des taux plus élevés d'effets indésirables. La dose de semaglutide de 7 mg/jour entraîne une baisse de la glycémie légèrement supérieure à celle de la sitagliptine, ainsi qu'une perte de poids plus importante, avec une sécurité et une tolérance comparables.

L’autre point important de cette étude est la mise au point réussie d'une technologie permettant la délivrance orale de médicaments à base de peptides, qui normalement seraient détruits dans l’estomac. La formulation orale de semaglutide nécessite d’adjonction d’un activateur d'absorption (sodium N-(8-[2-hydroxylbenzoyl] amino) caprylate) qui pourrait servir de modèle pour d'autres médicaments, et en particulier l'insuline, pour laquelle le développement d'une formulation orale a été tenté pendant des décennies avec un succès jusqu’à présent minime.