Angio-œdème héréditaire : avec une perfusion unique de lonvo-z, se confirme la voie à un traitement curatif

L’angio-œdème héréditaire est une maladie génétique rare, de transmission autosomique dominante, induite par des variants pathogènes du gène SERPING1. Ce gène code pour l’inhibiteur de C1, et son altération quantitative ou qualitative provoque une dérégulation de la kallicréine plasmatique. Ce phénomène entraîne une production excessive de bradykinine, un médiateur clé qui augmente la perméabilité vasculaire et déclenche des crises d’œdème récurrentes, invalidantes et potentiellement mortelles au niveau cutané, digestif et des voies aériennes supérieures. Les options prophylactiques actuelles au long cours réduisent la charge de la maladie, mais imposent une administration à vie, et une proportion importante de patients continue de présenter des crises malgré le traitement.

Une alternative thérapeutique à dose unique

Le lonvoguran ziclumeran, ou lonvo-z, est une alternative thérapeutique à dose unique. Il s’agit d’un traitement expérimental d’édition génique in vivo utilisant le système CRISPR-Cas9, encapsulé dans des nanoparticules lipidiques non virales ciblant préférentiellement le foie, principal site de synthèse de la prékallicréine. Le traitement intègre un ARN guide ciblant le gène KLKB1, codant pour la prékallicréine, et un ARN messager codant pour la protéine Cas9 de Streptococcus pyogenes. L’objectif est d’inactiver définitivement ce gène afin de réduire le taux de prékallicréine plasmatique, de rétablir l’équilibre du système kallicréine-kinine et de normaliser la production de bradykinine.

L’essai de phase 3 HAELO publié dans The New England Journal of Medicine a évalué l’efficacité et la sécurité d’une perfusion intraveineuse unique de 50 mg de lonvo-z. Cet essai multinational, randomisé et contrôlé en double aveugle, a inclus des patients âgés de 16 ans et plus, atteints d’angio-œdème héréditaire par déficit en C1-INH, ayant présenté au moins deux crises confirmées lors de la phase de pré-inclusion. Toute prophylaxie au long cours a été interrompue avant l’essai. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit le lonvo-z, soit un placebo, avec une stratification basée sur le taux initial de crises mensuelles. Une prémédication par glucocorticoïdes et antihistaminiques H1 et H2 a été administrée pour prévenir les réactions liées à la perfusion, complétée par une prophylaxie à court terme par inhibiteur de C1 juste avant le geste.

80 patients randomisés, un suivi médian de 7,5 mois

Au total, 80 patients ont été randomisés, dont 52 dans le groupe lonvo-z et 28 dans le groupe placebo. Les caractéristiques initiales étaient comparables entre les groupes, avec un âge médian de 41,5 ans et un taux mensuel moyen de crises de 3,5 lors de la pré-inclusion. Le critère d’évaluation principal était le taux mensuel de crises confirmées par l’investigateur entre la semaine 5 et la semaine 28 après la perfusion. À la date de clôture des données, le suivi médian était de 7,5 mois.

Une réduction de 87% de la fréquence des crises

Les résultats d’efficacité objectivent une supériorité cliniquement et statistiquement significative du lonvo-z. Le taux mensuel moyen de crises était de 0,26 dans le groupe traité contre 2,10 dans le groupe placebo, ce qui correspond à une réduction relative de 87% en faveur du lonvo-z (p < 0,001). La divergence entre les courbes d’efficacité s’est manifestée dès les quatre premières semaines et s’est maintenue de manière stable tout au long du suivi.

Pour les critères secondaires, le taux mensuel de crises nécessitant un traitement à la demande a diminué de 89%, et celui des crises modérées à sévères de 91% (p < 0,001 pour les deux critères). De plus, 62% des patients du groupe lonvo-z sont restés totalement exempts de crises entre les semaines 5 et 28, contre seulement 11% dans le groupe placebo. Une réduction d’au moins 90% du taux de crises par rapport à la valeur initiale a été enregistrée chez 75% des patients traités. Sur le plan de la qualité de vie, l’amélioration du score total au questionnaire AE-QoL à la semaine 28 était de -23,51 points pour le lonvo-z contre -6,47 points pour le placebo, dépassant largement le seuil de différence minimale cliniquement importante fixé à 6 points.

Chute de 65% du taux de kallicréine

Sur le plan pharmacodynamique, les concentrations plasmatiques de kallicréine totale ont chuté dès la deuxième semaine de 65% en moyenne, atteignant un état d’équilibre stable dès la cinquième semaine. Les composants du traitement ont été éliminés rapidement, devenant indétectables en deux à quatre semaines. Bien que des anticorps anti-Cas9 transitoires aient été détectés chez l’immense majorité des patients après la perfusion, aucune interférence notable sur la sécurité ou l’efficacité n’a été mise en évidence.

Aucun événement indésirable grave

Le profil de tolérance s’est révélé favorable. Des événements indésirables ont été rapportés chez 92% des patients du groupe actif et 86% du groupe placebo, mais aucun événement indésirable grave ni aucun événement de grade 3 ou supérieur n’a été observé sous lonvo-z. Les réactions liées à la perfusion constituaient l’effet indésirable le plus fréquent (62% sous lonvo-z contre 18% sous placebo) ; ces réactions, toutes de grade 1 ou 2, étaient transitoires, survenaient au début de l’administration et se résolvaient le jour même, se manifestant principalement par des céphalées, des bouffées vasomotrices ou des oppressions thoraciques. Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale ont été notées chez 15% des patients traités, se normalisant spontanément.

En conclusion, une perfusion unique de lonvo-z permet d’obtenir une baisse rapide, majeure et durable des crises d’angio-œdème héréditaire, associée à une amélioration significative de la qualité de vie et à un profil de sécurité globalement rassurant à court et moyen termes. Les données précliniques et de phases antérieures suggèrent que la modification génique du gène KLKB1 au sein des hépatocytes est permanente et persiste lors des divisions cellulaires, ouvrant la perspective d’un traitement curatif durable pour cette pathologie.