Personnes âgées : les statines réduisent le risque de syndrome de fragilité

La fragilité, syndrome gériatrique de diminution des réserves physiologiques, touche jusqu'à la moitié des personnes âgées. Le concept le plus utilisé internationalement distingue deux grandes approches. La première, dite phénotypique, a été formalisée par Linda Fried au début des années 2000 et définit la fragilité à partir de cinq critères cliniques : perte de poids involontaire, sensation d'épuisement, faiblesse musculaire mesurée par la force de préhension, lenteur de la marche et faible niveau d'activité physique. La présence de trois critères ou plus définit un état de fragilité, celle de un ou deux critères un état de pré-fragilité, l'absence de critère correspondant à un état robuste. Cette approche met l'accent sur la dimension physique et sarcopénique du syndrome.

La seconde approche, dite par accumulation de déficits, a été développée par Kenneth Rockwood et Arnold Mitnitski à Halifax. Elle repose sur le principe qu'un grand nombre de déficits de santé, qu'ils soient des symptômes, des signes cliniques, des maladies, des incapacités ou des résultats biologiques anormaux, peuvent être additionnés pour construire un indice de fragilité continu, allant généralement de 0 à 1. Plus le nombre de déficits présents chez un individu est élevé par rapport au nombre total de variables considérées, plus l'indice est élevé. C'est cette logique qu'utilise l'indice de fragilité du système de santé des vétérans américains avec ses 31 items répartis entre fonctions, cognition, humeur, sens et syndromes gériatriques.

Ces deux modèles ne sont pas strictement équivalents. Le modèle de Fried capture surtout un phénotype physique précoce et potentiellement réversible, tandis que le modèle de Rockwood reflète davantage une vulnérabilité globale et cumulative, intégrant les comorbidités. Il existe par ailleurs d'autres outils plus orientés vers la pratique clinique courante, comme l'échelle clinique de fragilité de Rockwood en sept ou neuf points, des questionnaires courts comme le FRAIL ou le PRISMA-7, ou encore la vitesse de marche seule, souvent utilisée comme marqueur de dépistage rapide.

Un syndrome clinique en France plutôt qu'une entité diagnostique 

En France, la fragilité est un syndrome clinique plutôt qu'une entité diagnostique au sens strict, comme c'est le cas dans la plupart des pays. La Haute Autorité de Santé a publié dès 2013 une fiche dédiée au repérage de la fragilité et à la prise en charge des personnes âgées fragiles en soins primaires. La grille d'évaluation la plus utilisée en France dans ce cadre est le modèle de Fried, souvent associé à des outils comme le test de la vitesse de marche ou la grille SEGA pour une évaluation gériatrique plus globale.

Il n'existe en revanche pas de code spécifique de la fragilité dans la Classification internationale des maladies utilisée en routine clinique française avant la dixième révision, ce qui en limite la traçabilité administrative, contrairement à l'exemple américain où les bases de remboursement permettent justement de construire des indices comme celui utilisé dans l'étude sur les statines.

Lien entre fragilité et maladies CV

La fragilité entretient des liens physiopathologiques étroits avec les maladies cardiovasculaires, notamment via l'inflammation chronique. D'où l'hypothèse selon laquelle des traitements anti-inflammatoires comme les statines pourraient également réduire le risque de fragilité. C'est cette question qu'a explorée la vaste étude de cohorte américaine, en s'appuyant sur les données croisées du système de santé des anciens combattants et de Medicare.

L'étude publiée dans  The European Heart Journal lien a porté sur des vétérans âgés de 67 ans et plus, suivis entre 2002 et 2018, n'ayant jamais reçu de statine et non fragiles à l'inclusion selon l'indice de fragilité VA, score validé à 31 items reposant sur le modèle d'accumulation des déficits de Rockwood et intégrant des variables fonctionnelles, cognitives, psychiques et gériatriques. Un score supérieur à 0,2 définissait la fragilité, un score entre 0,1 et 0,2 la pré-fragilité, et un score inférieur à 0,1 un état robuste. Les sujets fragiles au départ ont été exclus de l'analyse principale, qui a néanmoins été répliquée chez les vétérans pré-fragiles.

Au total, 987 301 vétérans ont été inclus, dont 290 729 ont initié un traitement par statine au cours du suivi. La population était majoritairement masculine, à 98 pour cent, et de race blanche, à 87 pour cent, avec un âge moyen de 72 ans, ce qui reflète la démographie du système VA mais limite la généralisabilité des résultats. Un schéma d'étude fondé sur les nouveaux utilisateurs a été retenu, chaque vétéran contribuant initialement au groupe non exposé puis basculant vers le groupe exposé à la première délivrance d'une statine. Pour limiter le biais d'indication, une pondération par score de propension a été appliquée, intégrant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'indice de masse corporelle, le tabagisme et de nombreuses comorbidités telles que diabète, hypertension, hyperlipidémie, maladies cardiovasculaires, arthrite, démence et polymédication.

Une réduction de 24% du risque de fragilité

Au cours d'un suivi moyen de 5,3 ans, 636 195 cas de fragilité incidente ont été recensés. Les taux d'incidence bruts s'élevaient à 153,1 événements pour 1000 personnes-années chez les initiateurs de statine, contre 111,4 chez les non-initiateurs, écart qui s'explique par le profil de risque cardiovasculaire plus chargé des patients traités. Après pondération par score de propension, l'instauration d'un traitement par statine était associée à une réduction de 24 % du risque de fragilité incidente, avec un rapport de risque de 0,76 et un intervalle de confiance à 95 pour cent de 0,75 à 0,76. Des résultats similaires ont été observés chez les vétérans pré-fragiles, avec un rapport de risque de 0,78. Les courbes d'incidence cumulée ont montré une séparation précoce et durable en faveur des patients traités, confirmée par une analyse tenant compte du risque de décès.

Un bénéfice augmentant avec l'âge

Le bénéfice augmentait avec l'âge, passant d'une réduction de risque de 7 pour cent chez les vétérans de 67 à 69 ans à 22 pour cent chez ceux de 80 ans et plus, hommes et femmes bénéficiant d'une réduction comparable, de l'ordre de 21 à 24 pour cent. Les patients diabétiques, déments ou arthritiques, ainsi que ceux présentant un risque cardiovasculaire athéroscléreux à 10 ans plus élevé, tiraient un bénéfice numériquement supérieur. Une analyse restreinte à un sous-groupe comparable à la population de l'essai PREVENTABLE en cours, soit des vétérans de 75 ans et plus sans maladie cardiovasculaire ni démence, a montré des résultats convergents.

La simvastatine était la statine la plus utilisée

La statine la plus prescrite dans cette cohorte était la simvastatine, ce qui reflète les pratiques de l'époque mais pourrait ne plus correspondre aux habitudes actuelles, davantage orientées vers l'atorvastatine ou la rosuvastatine.

Un recrutement majoritaire d'hommes blancs

L'inflammation systémique chronique occupe une place centrale dans le développement conjoint des maladies cardiovasculaires et de la fragilité, en altérant la fonction musculaire et la paroi vasculaire. Les statines, par leurs propriétés hypolipémiantes mais aussi anti-inflammatoires, notamment via la réduction des taux circulants d'interleukine-6 et de protéine C-réactive, pourraient agir sur ces voies communes. Des études observationnelles antérieures, de moindre ampleur, avaient déjà suggéré un effet protecteur des statines sur le déclin fonctionnel, dont un essai randomisé sur la rosuvastatine chez des hypertendus âgés ayant montré un ralentissement du déclin de la vitesse de marche et une réduction des chutes. La présente étude se distingue par l'usage d'un indice de fragilité validé, la taille de l'échantillon et la durée de suivi, parmi les plus longues rapportées pour ce type de question, mais ses auteurs soulignent des limites notables : composition très majoritairement masculine et blanche restreignant la généralisabilité, risque de facteurs de confusion résiduels liés à des comportements de santé plus favorables chez les patients traités, et possible biais de causalité inverse dans l'identification de la fragilité à partir de données de remboursement.

Ces résultats, qui ne permettent pas d'établir une relation de causalité du fait de la nature observationnelle de l'étude, renforcent l'intérêt d'évaluer prospectivement le rôle des statines dans la prévention de la fragilité chez les personnes âgées. Deux essais randomisés en cours, STAREE et PREVENTABLE, ce dernier comportant une étude ancillaire dédiée à la fragilité, devraient permettre de préciser cette question. En attendant ces données de niveau de preuve supérieur, cette vaste cohorte suggère que l'instauration d'un traitement par statine chez des vétérans âgés non fragiles, et même pré-fragiles, pourrait s'accompagner d'une réduction substantielle du risque de fragilité, ouvrant une piste de réflexion sur les bénéfices potentiels de cette classe thérapeutique au-delà de la seule prévention cardiovasculaire.