Diabète de type 2 : un PCSK9 efficace en prévention primaire chez les diabétiques à haut risque

L'intensification du traitement hypolipémiant par inhibiteurs du PCSK9 a jusqu'à présent été réservée quasi exclusivement aux patients en prévention secondaire, c'est-à-dire ceux ayant déjà présenté un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC). L'essai VESALIUS-CV avait précédemment démontré que l'ajout d'un inhibiteur du PCSK9 chez des patients à haut risque cardiovasculaire, mais sans antécédent d'événement ischémique majeur, permettait de réduire les événements cardiovasculaires graves. L'étude publiée dans JAMA lien le 28 mars 2026  et présentée dans le cadre du congrès de l'American College of Cardiology rapporte une analyse de sous-groupe prédéfinie de cet essai, portant spécifiquement sur des patients diabétiques sans athérosclérose significative connue, une population pour laquelle aucune donnée probante n'existait jusqu'alors avec cette classe thérapeutique.

La quasi-totalité des patients recevait un traitement hypolipémiant de fond

L'essai VESALIUS-CV était un essai randomisé en double aveugle contre placebo mené dans 774 centres répartis dans 33 pays, incluant au total 12 257 patients. La sous-analyse prédéfinie présentée ici a retenu 3 655 patients répondant à la définition d'absence d'athérosclérose significative connue, définie comme l'absence de revascularisation artérielle antérieure, de sténose artérielle supérieure ou égale à 50 % et de score calcique coronaire supérieur ou égal à 100 unités Agatston. Tous ces patients étaient diabétiques. L'âge médian était de 65 ans, avec une majorité de femmes (57 %). La quasi-totalité des patients recevait un traitement hypolipémiant de fond : 85 % prenaient une statine, dont 64 % à haute intensité, et 14 % prenaient de l'ézétimibe. Le LDL-cholestérol médian à l'inclusion était de 132 mg/dL. L'intervention reposait sur l'administration sous-cutanée d'évolocumab 140 mg toutes les deux semaines ou d'un placebo correspondant, en addition au traitement habituel. Le suivi médian était de 4,8 ans. Les deux critères primaires étaient le MACE à 3 composantes (décès de cause coronaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique, dénommé 3-P MACE) et le MACE à 4 composantes ajoutant la revascularisation artérielle motivée par une ischémie (4-P MACE).

Dans le sous-groupe ayant participé à l'étude des lipides, l'évolocumab a entraîné une réduction de 51 % du LDL-cholestérol par rapport au placebo à 48 semaines, avec un LDL médian atteint de 52 mg/dL dans le groupe évolocumab contre 111 mg/dL dans le groupe placebo. À 96 semaines, le LDL médian était de 44 mg/dL sous évolocumab contre 105 mg/dL sous placebo. Des réductions concomitantes du cholestérol non-HDL (-43 %) et de l'apolipoprotéine B (-40 %) ont également été observées.

Une réduction du risque de 31%

Sur le critère primaire 3-P MACE, un événement est survenu chez 83 patients dans le groupe évolocumab (estimation Kaplan-Meier à 5 ans : 5,0 %) contre 117 patients dans le groupe placebo (7,1 %), soit une réduction du risque de 31 % (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,52-0,91 ; p = 0,009 ; différence absolue de 2,1 points). Sur le critère 4-P MACE, 127 événements ont été observés dans le groupe évolocumab (7,6 %) contre 178 dans le groupe placebo (10,5 %), représentant également une réduction de 31 % (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,55-0,86 ; p = 0,001 ; différence absolue de 2,9 points). Les critères secondaires ont confirmé la cohérence du bénéfice : réduction de 34 % du composite infarctus/AVC/revascularisation, de 31 % du composite décès coronaire/infarctus/revascularisation, et de 32 % du composite décès cardiovasculaire/infarctus/AVC. La mortalité cardiovasculaire était réduite de 32 % (HR 0,68 ; IC 95 % : 0,46-0,99) et la mortalité toutes causes de 24 % (HR 0,76 ; IC 95 % : 0,61-0,95), ces deux derniers résultats étant toutefois considérés comme exploratoires en raison de l'ordre hiérarchique des tests statistiques. Une analyse a montré que le bénéfice devenait plus marqué après la première année de traitement, avec une réduction d'environ 40 % des événements sur les années suivantes, suggérant un délai d'action plus long que chez les patients déjà porteurs d'une athérosclérose documentée.

Le profil de sécurité était favorable, avec une fréquence comparable des événements indésirables graves entre les deux groupes (24,5 % sous évolocumab versus 25,7 % sous placebo, p = 0,41) et un taux d'arrêt du traitement similaire (4,1 % versus 4,3 %).

Ces résultats remettent en question le paradigme actuel de réservation des inhibiteurs du PCSK9 à la prévention secondaire et ouvrent la voie à une intensification plus précoce du traitement hypolipémiant chez les patients diabétiques à haut risque, même en l'absence d'athérosclérose cliniquement décelable. Le niveau de LDL médian atteint (44 mg/dL à 2 ans) est proche des cibles actuellement recommandées en prévention secondaire à très haut risque (40-55 mg/dL), suggérant que ces objectifs pourraient être pertinents également en prévention primaire à haut risque. Les auteurs s'interrogent sur la pertinence de maintenir des cibles de LDL distinctes selon le statut de prévention primaire ou secondaire. Plusieurs limites doivent cependant être soulignées. Il s'agit d'une analyse de sous-groupe, certes prédéfinie ; l'imagerie coronarienne n'a pas été réalisée de manière systématique, rendant possible l'inclusion de patients ayant une athérosclérose infraclinique non diagnostiquée; et le profil de risque spécifique — diabétiques à haut risque — restreint l'extrapolation à d'autres catégories de patients en prévention primaire.