Arthrose : la metformine est candidate pour freiner son apparition

L’arthrose est fréquente et demeure une maladie orpheline de traitement modifiant son histoire naturelle, ce qui rend la prévention et la réduction de son incidence particulièrement attractives. La metformine, traitement de première intention du diabète de type 2, a un profil de sécurité bien établi et des effets extra-glycémiques susceptibles d’interférer avec les mécanismes de l’arthrose : légère réduction pondérale, propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes, voies AMPK et GDF-15.

Des données précliniques et quelques études humaines suggèrent un effet chondroprotecteur de cette molécule avec une réduction de la douleur, mais l’effet d’une initiation de metformine sur le risque incident d’arthrose restait mal quantifié, en particulier à long terme. Dans cette cohorte nationale suédoise, un design « co-jumeaux » a été utilisé pour approcher une inférence causale en comparant, au sein d’une fratrie, le jumeau initiateur de metformine à son co-jumeau non traité.

Réduction de 3,1 % du risque d’arthrose à 10 ans

Selon les résultats publiés dans Osteoarthritis and Cartilage, parmi 1 261 paires de jumeaux, discordantes pour la metformine, et suivies jusqu’à 11 ans, 5,4 % (68) des jumeaux traités ont développé une arthrose contre 6,3 % (79) chez les non traités. Le HR brut est de 0,86 (IC à 95 % 0,62–1,19), mais les initiateurs avaient un IMC plus élevé, susceptible d’augmenter à la fois le risque de diabète (donc de metformine) et d’arthrose. Une fois ajusté sur l’âge, le sexe, le niveau d’éducation, le tabagisme et l’IMC, le signal se renforce : HR ajusté 0,60 (IC à 95 % 0,44–0,82).

La lecture en risque absolu est plus parlante : à 10 ans, l’incidence cumulée standardisée est de 6,7% (IC à 95 % 4,8–8,6) chez les initiateurs versus 9,7% (IC à 95 % 9,3–10,1) chez les non initiateurs, soit une différence de −3,1% (IC à 95 % −5,1 à −1,1). Autrement dit, dans ce cadre, environ 3 cas d’arthrose évités pour 100 personnes à 10 ans. L’étude ne rapporte pas d’événements indésirables, car elle repose sur des registres, la « tolérance » ne peut donc pas être comparée entre groupes, même si la metformine est globalement reconnue comme bien tolérée en pratique.

Un effet potentiellement favorable sur le risque d’arthrose à long terme

Les données proviennent d’une cohorte nationale suédoise incluant 52 341 jumeaux et apparentés âgés de 35–75 ans au 31 décembre 2005, sans arthrose ni metformine à l’inclusion. Le critère principal était un diagnostic d’arthrose en soins spécialisés (toute localisation). L’analyse principale s’appuie sur un modèle de Cox stratifié intra-paire, complété par un modèle Weibull à fragilité partagée within-between pour estimer des incidences et différences absolues, avec ajustement sur des facteurs majeurs. Le design co-jumeaux de l’étude a l’avantage de permettre le contrôle d’une part importante des facteurs génétiques et d’environnement partagés. Les limites de l’études sont bien-sûr sa généralisabilité et la causalité : l’absence d’accès aux données de soins primaires empêche de caractériser finement le diabète prévalent (confusion par indication) et la taille réduite de l’échantillon final laisse persister un doute sur la confusion génétique résiduelle.

Selon les auteurs, ces résultats ne justifient donc pas d’initier la metformine en population générale pour prévenir l’arthrose. En revanche, chez les patients ayant une indication métabolique, ils suggèrent un effet potentiellement favorable sur le risque d’arthrose à long terme, cohérent avec des mécanismes anti-inflammatoires et des effets sur le poids. Les prochaines étapes sont claires : réplication dans des bases intégrant les soins primaires, analyses par phénotype d’arthrose, puis essais pragmatiques ciblant des sous-groupes à risque, afin de distinguer l’effet propre de la metformine de celui des trajectoires pondérales et des interventions de mode de vie.