Anomalies du QT : un test génétique prédictif pour les médicaments à risque

Des études pangénomiques avait précédemment permis d’identifier plusieurs variants génétiques courants qui étaient associés à un allongement du QT de base.
A partir de ces analyses, des chercheurs ont établis un score de risque génétique permettant de prédire la durée du QT de base au niveau individuel. Ce score explique 10% de la variation de la durée du QT entre les individus, soit environ 25% de son héritabilité.
Cette même équipe a poursuivi son travail et montre que ce score pourrait également prédire le risque d’allongement du QT lors de la prise de certains médicaments. Ces données sont publiées online dans Circulation.

Une analyse secondaire

L'analyse génétique de 22 patients a été réalisée dans une analyse secondaire d'un essai randomisé, en double aveugle et cross-over, versus placebo, avec 3 médicaments susceptibles d’allonger le QT : dofétilide, quinidine et ranolazine versus placebo. Il y a eu 15 mesures de QT et de concentrations plasmatiques des 3 médicaments en doses uniques.

Un score performant au niveau individuel

Alors que la durée du QT de base n’est pas prédictive de la prolongation du QT induite par les 3 médicaments, le score de risque génétique d'anomalie du QT comprenant 61 variants génétiques courants est corrélé à la pente d'allongement du QT (QTc) corrigée par rapport au rythme cardiaque au niveau individuel et par rapport à la concentration plasmatique du médicament.

Chez les sujets caucasiens, le score génétique du QT explique 30% de la variabilité de réponse à la dofétilide (r = 0,55 [IC 95%, 0,09-0,81], P = 0,02), 23% de la variabilité de réponse à la quinidine (r = 0,48 [IC 95% , -0,03 à 0,79], P = 0,06) et 27% de la variabilité de réponse à la ranolazine (r = 0,52 [IC à 95%, 0,05 à 0,80], P = 0,03).

En outre, le score génétique QT peut servir également de prédicteur des torsades de pointes induites par l’un de ces médicaments : cette relation est significative dans un échantillon indépendant de 216 cas et par comparaison à 771 témoins (r2 = 12%, P = 1x10-7). Le score explique 12,1% de la variation du risque de torsades de pointes.

En pratique

Cette étude démontre qu'un score de risque génétique d'anomalie du QT, basé sur l’analyse de 61 variants génétiques communs, explique une proportion significative de la variabilité de l'allongement du QT induit par un médicament à risque. Le score est également un prédicteur significatif d'épisodes de torsade de pointes induits par ce type de médicament, un trouble du rythme dont l’allongement du QT constitue un marqueur de substitution.

Les découvertes génétiques récentes, qui se complètent chaque jour désormais, arrivent dans la maturité et surtout dans la pratique quotidienne. Elles constituent donc une opportunité d'améliorer l'évaluation individualisée des risques et des avantages des traitements pharmacologiques, préalablement à leur utilisation et au niveau individuel.

La réplication de ces résultats dans des échantillons plus importants est cependant nécessaire pour estimer plus précisément la variance expliquée et pour établir les variantes individuelles qui entraînent ces effets.