Cancer du sein : radiothérapie en 3 semaines, sinon rien !

L'hypofractionnement modéré — 40 Gy en 15 fractions sur 3 semaines — est depuis plusieurs années le standard pour l'irradiation du sein seul, après chirurgie conservatrice. Mais dès lors qu'une irradiation ganglionnaire était requise, la plupart des pays, dont la France, maintenaient le schéma conventionnel de 50 Gy en 25 fractions sur 5 semaines, en raison de l'absence de données sur la tolérance des tissus normaux (poumon, cœur, plexus brachial) exposés à des doses plus élevées par fraction.

1er essai de phase III 

L'essai HypoG-01, promu par UNICANCER, est le premier essai de phase III à avoir évalué cette question spécifiquement dans un contexte d'irradiation ganglionnaire complète.

Entre septembre 2016 et mars 2020, 1 265 patientes ont été randomisées dans 29 centres français (centres de lutte contre le cancer, CHU, cliniques privées). Étaient éligibles les femmes de 18 ans ou plus atteintes d'un cancer du sein invasif T1-3 N0-3 M0 ayant une indication d'irradiation des aires ganglionnaires, après résection microscopiquement complète. Randomisation 1:1 : bras expérimental (40 Gy / 15 fractions / 3 semaines) versus bras standard (50 Gy / 25 fractions / 5 semaines), avec ou sans complément sur le lit tumoral. Le critère de jugement principal était le délai de survenue d'un lymphœdème du bras, analysé par méthode des risques compétitifs, avec une marge de non-infériorité fixée à HR = 1,545.

Effets indésirables comparables dans les deux bras

Après un suivi médian de 4,8 ans (population per-protocole : 614 vs 607 patientes), la non-infériorité a été démontrée avec un HR de 1,02 — bien en deçà de la marge prédéfinie. L'incidence cumulée à 5 ans du lymphœdème était d'environ 33 % dans chacun des deux bras. Aucune différence significative n'a été observée pour la survie globale, la survie sans récidive locoré​gionale ou la survie sans métastase à distance. Les taux d'effets indésirables de grade ≥ 3 étaient comparables (12,7 % vs 12,6 %), de même que l'atteinte de l'amplitude articulaire de l'épaule (~20 % dans les deux bras). Aucun événement fatal de grade 5 n'a été signalé.

Au regard de ces données “La radiothérapie ganglionnaire du cancer du sein n'a plus besoin de 5 semaines. Les résultats plaident clairement pour adopter désormais le schéma 3 semaines, même lorsqu'une irradiation ganglionnaire est indiquée.” explique le Pr Sofia Rivera, Institut Gustave Roussy, Villejuif (investigatrice principale). 

Avis partagé  par le Pr Joanne S. Haviland (The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Londres), chercheuse principale des essais START, dans l'éditorial d'accompagnement publié dans le même numéro du Lancet. Ces résultats marquent une rupture décisive avec deux décennies de pratique. L'argument de la tolérance des tissus normaux — longtemps invoqué pour maintenir le schéma en 5 semaines lors d'une irradiation ganglionnaire — est désormais invalidé par un niveau de preuve de phase III. Et appelle à une mise à jour immédiate des recommandations internationales.

Quant au Pr Charlotte Coles (Univsersity of Cambridge, Royaume-Uni), ces résultats présentent plusieurs dimensions. Sur le plan de l'efficacité, l'équivalence oncologique est démontrée. Sur le plan de la tolérance, les taux de toxicité sévère sont superposables. Sur le plan organisationnel, raccourcir le traitement de dix séances libère des créneaux sur les accélérateurs et réduit la charge logistique pour les patients. Enfin, dans une perspective d'équité mondiale, la réduction du nombre de séances améliore l'accès à la radiothérapie dans les pays à ressources limitées, où les listes d'attente constituent un obstacle majeur aux soins.

Enfin, les résultats de HypoG-01 s'inscrivent dans une convergence internationale de données : l'essai scandinave SKAGEN Trial 1, publié simultanément, conclue également à la non-infériorité sur le risque de lymphœdème avec un schéma hypofrac​tionné pour l'irradiation ganglionnaire. La convergence de ces deux essais indépendants confère au niveau de preuve un poids considérable.

En pratique quotidienne, ces données permettent désormais de proposer à toutes les patientes relevant d'une irradiation ganglionnaire — après chirurgie conservatrice ou mastectomie — un traitement réduit à 15 séances sur 3 semaines, sans compromis sur le contrôle locoré​gional ni sur la tolérance. Le lymphœdème du bras (33 % à 5 ans dans les deux bras) et l'atteinte de l'épaule (~20 %) demeurent des complications significatives dans les deux schémas, soulignant l'importance du suivi spécialisé et des stratégies de prévention indépendantes du fractionnement.

Cette conclusion s’inscrit toutefois dans l’histoire longue de l’hypofractionnement en radiothérapie du cancer du sein. Les avancées et les drames se succèdent et expliquent aussi pourquoi les avancées récentes se sont heurtées à de fortes résistances.  

Dans les premières décennies du XX^e siècle, deux écoles s'affrontent en Europe. Les écoles allemande et autrichienne, pragmatiques, défendent des traitements courts en peu de séances — ce qui constitue en substance un hypofractionnement ante litteram. L'école française, incarnée par Henri Coutard à la Fondation Curie, prône au contraire l'étalement prolongé avec de petites doses quotidiennes.  Henri Coutard démontre dès les années 1920-1930, sur des cancers ORL, que le fractionnement fin sur plusieurs semaines réduit spectaculairement les complications tardives tout en améliorant le contrôle tumoral. Le dogme du fractionnement conventionnel — 2 Gy par séance, 5 jours par semaine, sur 5 à 7 semaines — s'impose alors et sera adopté mondialement pour des décennies

Le traumatisme de la NSD : quand l'hypofractionnement revient et blesse (années 1960–1980)

Toutefois dans les années 1960, la communauté radiothérapeutique cherche à rationaliser la relation dose-effet pour permettre des comparaisons entre schémas. Frank Ellis propose en 1969 le concept de Nominal Standard Dose (NSD), une formule mathématique censée prédire l'équivalence biologique entre différents schémas de fractionnement.

L'adoption massive de ce modèle par les radiothérapeutes conduit à une catastrophe clinique. Utilisée pour raccourcir les traitements — et donc hypofractionnner en augmentant la dose par séance —, la NSD sous-estime de façon majeure la toxicité sur les tissus à réponse tardive. Dans les années 1970, une augmentation significative des complications tardives sévères est observée : fibroses, nécroses, plexopathies. La Cancer Radiother rapportera que des élévations de seulement quelques dixièmes de Gy par séance ont suffi à produire ces dommages irréversibles.

Ce traumatisme collectif laisse une cicatrice durable dans la mémoire de la spécialité. Comme le rappelleront plus tard Cosset, Mornex et Eschwège dans leur revue publiée dans Cancer Radiother en 2013. La génération de radiothérapeutes formés dans les années 1970-1980 a vu, de ses propres yeux, les ravages de l'hypofractionnement mal maîtrisé. L'hypofractionnement à visée curative est alors quasiment banni, réduit aux seules indications palliatives. Pour les radiothérapeutes formés dans les années 1970-1980, la mémoire collective crée une réticence viscérale que les données d'essais cliniques peinent à effacer. Plusieurs maîtres de la spécialité, ayant été témoins directs des séquelles de la NSD, manifestent une méfiance persistante vis-à-vis de toute augmentation de la dose par fraction.

La renaissance scientifique : le modèle linéaire-quadratique et le rapport α/β du sein (années 1990–2000)

Le salut vient de la radiobiologie. Le modèle linéaire-quadratique (LQ), développé dans les années 1970-1980 et affiné dans les années 1990, offre enfin un cadre mathématique solide pour prédire les effets des variations de dose par fraction, aussi bien sur les tumeurs que sur les tissus sains. Le paramètre central est le rapport α/β : plus il est bas, plus le tissu (ou la tumeur) est sensible aux variations de dose par fraction.

La découverte cruciale — et longtemps débattue — est que le cancer du sein présente un rapport α/β inhabituellement bas pour une tumeur, estimé autour de 3 à 4 Gy selon les publications. Or les complications tardives des tissus sains (fibroses, télangiectasies) ont elles-mêmes un α/β bas (~3 Gy). Cela signifie que l'on peut potentiellement hypofractionner sans perdre l'effet différentiel protecteur entre tumeur et tissus normaux — à condition de réduire corrélativement la dose totale. Cette observation, portée notamment par les travaux de John Yarnold au Royal Marsden, est à l’origine de la démarche des grands essais britanniques.

Vers le milieu des années 1990, plusieurs équipes, surtout britanniques et canadiennes, testent des schémas raccourcis. C'est dans ce contexte que sont conçus les essais fondateurs comme un essai mené en Ontario (Canada) entre 1993 et 2002 publié en 2010. 999 patientes randomisées reçoivent soit un schéma de42,5 Gy/16 fractions, soit  50 Gy/25 fractions. Après une surveillance de dix ans, l’équivalence est complète en contrôle local. C’est le premier signal fort de faisabilité sur une large cohorte.

Puis au Royaume-Uni, en 1999-200, l’étude START A compare 41,6 Gy et 39 Gy/13 fractions à 50 Gy/25 fractions. START B compare 40 Gy/15 fractions à 50 Gy/25 fractions. Les résultats à 5 ans publiés en 2008, à 10 ans en 2013, confirmant la non-infériorité oncologique et la tolérance comparable pour les deux schémas hypofractionnés.

En 2011, L'American Society for Radiation Oncology valide l'hypofractionnement modéré pour les patientes de plus de 50 ans, sans irradiation ganglionnaire, après chirurgie conservatrice. Restriction importante, l'irradiation ganglionnaire en reste exclue.

Entre 2013 et 2020 de nouvelles études confirment la tendance. UK-FAST explore 5 fractions hebdomadaires (hypofractionnement extrême). FAST-Forward, publié dans The Lancet en 2020, valide 5 fractions quotidiennes sur 1 semaine (26 Gy) : non-infériorité à 5 ans, ouvrant la voie à l'hypofractionnement ultra-court pour le sein seul.

En 2018, L'hypofractionnement est désormais recommandé pour toutes les femmes adultes sans irradiation ganglionnaire. La restriction d'âge tombe. Mais l'irradiation ganglionnaire reste toujours une terra incognita. C’est dans cette histoire que s’inscrit l’essai français. Les résultats ont été présentés à l'ESMO 2024, et publiés dans The Lancet en mars 2026. Le dernier verrou saute.