Sclérose en plaques récurrente : intérêt du vidofludimus calcium

Le vidofludimus calcium est un inhibiteur sélectif de la dihydro-orotate deshydrogénase (DHODH) de seconde génération. Cette molécule a montré une diminution significative de l'activité de la maladie en IRM par rapport au placebo chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) dans une première étude de phase 2 (EMPhASIS) (RJ. Fox et al., Ann Clin Transl Neurol. 2022 Jul;9(7):977-987) mais cette étude était quelque peu passé inaperçue.

Étant donné que les doses de 30 mg et 45 mg ont montré une activité comparable sur plusieurs points finaux, l'étude a recruté une cohorte supplémentaire à faible dose pour étudier plus en détail la relation dose-réponse.

Essai de phase 2 versus placebo

Un essai randomisé de phase 2, contrôlé par placebo, a été réalisé chez des patients atteints de SEP récidivante, âgés de 18 à 55 ans, et présentant au moins 2 rechutes au cours des 2 dernières années ou au moins 1 rechute au cours de la dernière année, et au moins 1 lésion IRM supplémentaire au cours des 2 dernières années. Les patients ont été randomisés (1:1:1) entre du vidofludimus calcique (30 ou 45 mg) ou un placebo dans la cohorte 1 et du vidofludimus calcique (10 mg) ou un placebo (4:1) dans la cohorte 2 pendant 24 semaines. Le critère d'évaluation principal était le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (CUA) à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient les résultats cliniques et la sécurité.

Dans les cohortes 1 et 2, 268 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 81), 10 mg (n = 47), 30 mg (n = 71) ou 45 mg (n = 69) de vidofludimus calcique. La moyenne des lésions CUA cumulées sur 24 semaines est de 5,8 (IC à 95 % 4,1-8,2) pour le placebo, 5,9 (IC à 95 % 3,9-9,0) pour le groupe de traitement à 10 mg, 1,4 (IC à 95 % 0,9-2,1) pour le groupe de traitement à 30 mg et 1,7 (IC à 95 % 1,1-2,5) pour le groupe de traitement à 45 mg. Le dosage des chaînes légères des neurofilaments sériques diminue de manière dose-dépendante. Le nombre de patients qui ont une aggravation confirmée du handicap après 24 semaines est de 3 (3,7 %) patients recevant un placebo et de 3 (1,6 %) patients recevant une dose quelconque de vidofludimus calcique.

Des événements indésirables sont survenus pendant le traitement chez 35 (43 %) patients sous placebo, contre 11 (23 %) et 71 (37 %) patients dans les groupes à 10 mg ou les différentes autres doses de vidofludimus calcium, respectivement. L'incidence des élévations des enzymes hépatiques et des infections est similaire entre le groupe placebo et les différentes doses de vidofludimus calcium. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

Bénéfice potentiel d’un inhibiteur sélectif de la dihydroorotate deshydrogenase (DHODH) de seconde génération.

Cette molécule a montré une diminution significative de l'activité de la sclérose en plaques. Comparé au placebo, le vidofludimus calcium a supprimé le développement de nouvelles lésions cérébrales avec des doses quotidiennes de 30 mg et 45 mg, mais pas avec celles de 10 mg, ce qui établit que la dose efficace la plus faible est de 30 mg.

Cette étude fournit des preuves de classe II selon lesquelles, parmi les adultes atteints de SEP récidivante active le nombre cumulé de lésions actives a diminué avec le vidofludimus calcium. Une étude de phase III avec la dose de 30mg permettra de confirmer ce résultat et d’en mesurer l’amplitude tant sur le plan clinique que radiologique.

 

Fox et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2024 May;11(3):e200208.