Myasthénie généralisée RAch+ : nouveau traitement de fond

Dans la myasthénie généralisée RAch+, la présence d'autoanticorps directement pathogènes via une cascade inflammatoire impliquant le complément, souligne l'intérêt de nouveaux traitements capables d'agir directement sur eux.

La myasthénie généralisée touche environ 150 à 300 patients par million. Le traitement de fond repose sur les anticholinesterasiques en 1ère intention puis les corticoïdes. Le recours aux immunosuppresseurs est parfois nécessaire pour contrôler la maladie. Néanmoins, les délais d’action de ces derniers sont relativement longs et les corticoïdes oraux peuvent entrainer de nombreux effets indésirables. Il reste donc un besoin non couvert pour le traitement de fond d’un certain nombre de patients.

Dans la myasthénie généralisée RAch+, les autoanticorps sont directement pathogènes via une cascade inflammatoire impliquant le complément. Le Zilucoplan est un nouveau peptide macrocyclique inhibiteur du complément C5 administré en SC. Les auteurs nous présentent ici les résultats de l’étude de phase III RAISE¹.

Une étude randomisée versus placebo

Pour être inclus, les patients devaient présenter une myasthénie généralisée avec des anticorps anti-RAch positifs, un score MG-ADL ≥ 6 et un score QMG ≥12. Ils étaient randomisés 1 :1 versus placebo et recevaient une injection SC quotidienne pdt 12 semaines. Le critère d’évaluation principal était le changement du score MG-ADL entre la baseline et la 12° semaine.
174 patients ont été inclus et 84 ont reçu le Zilucoplan à la dose de 0,3mg/kg/j. Ils ont présenté une amélioration de leur score MG-ADL de -4,39 (IC à 95% : -5,8 ;-3,5) vs placebo : -2,30 (IC à 95% : -3,17 ; -1,43). La différence d’amélioration en faveur du Zilucoplan était de -2,09 (IC à 95% :-3,24 ; -0,95), p=0,0005. Il y avait également une différence d’amélioration du score QMG en faveur du Zilucoplan de -2,94 (IC à 95% : -4,39 ; -1,49), p<0,0001. 77% des patients sous Zilucoplan ont présenté un EI vs 70% sous placebo (ns). Les plus fréquents étaient : irritation au site d’injection (n=14(16%), céphalées (n=13 (15%)), diarrhées (n=9 (10%)) et aggravation des symptômes de myasthénie (n=9 (10%)). Un décès est survenu dans chacun des groupes : Covid-19 dans le groupe Zilucoplan (non lié au traitement) et hémorragie intracérébrale.

Un nouveau traitement bientôt disponible

Le Zilucoplan rejoint donc la liste des traitements inhibiteurs du complément (Eculizumab², Ravulizumab) ou du récepteur néonatal Fc (FcRn) (Efgartigimod³, Rozanolixizumab⁴ et Batoclimab⁵) qui ont montré une efficacité dans cette pathologie. On retiendra qu’il présente l’avantage de ne pas nécessiter d’adaptation posologique lors de la co-administration d’IgIV ou de de PLEX (Eculizumab, Ravulizumab) et d’être disponible en auto-administration SC.

Les principaux effets secondaires étaient minimes et non différents de ceux du groupe placebo, il n’y a pas eu d’infectieux méningococcique. On attend avec impatience les résultats de l’étude d’extension concernant le maintien d’adhésion, d’efficacité mais aussi de sécurité.

NB : Score MG-ADL : évalue la sévérité des symptômes rapportés par le patient.
Score QMG : évalue la sévérité des signes cliniques identifiés par le clinicien.

Références :

1-Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study,Howard JF et al.The Lancet Neurology, Volume 22, Issue 5,2023,Pages 395-406,ISSN 1474-4422,https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00080-7.

2-Mantegazza R, Cavalcante P. Eculizumab for the treatment of myasthenia gravis. Expert Opin Biol Ther 2020; 20: 991–98.

3-Howard JF Jr, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021; 20: 526–36.

4- Bril V, Benatar M, Andersen H, et al. Efficacy and safety of rozanolixizumab in moderate to severe generalized myasthenia gravis: a phase 2 randomized control trial. Neurology 2021;96: e853–65.

5-Yan C, Duan RS, Yang H, et al. Therapeutic effects of batoclimab in Chinese patients with generalized myasthenia gravis: a double- blinded, randomized, placebo-controlled phase II study. Neurol Ther 2022; 11: 815–34.