Mésothéliome : bénéfice de l’abemaciclib en cas de perte de la fonctionnalité de p16

Le mésothéliome reste une maladie grave, sans traitement satisfaisant pour empêcher la dégradation de l’état du patient atteint de cette pathologie. Dans le mésothéliome pleural, l’association de la double immunothérapie nivolumab (anti PD-1) à l’ipilimumab (anti-CTLA-4) en 1^ère ligne a montré une amélioration de 4 mois de la médiane de survie globale qui atteint 18.1 mois dans le bras expérimental versus 14.1 mois dans le bras standard, avec un hazard ratio à 0,74 (p=0.0020), données de l’essai Checkmate 743.

Il n’existe pas de thérapie ciblée à l’heure actuelle dans cette pathologie. Cependant une délétion du gène suppresseur de tumeur p16 (CDKN2A) est retrouvée dans environ 60% des mésothéliomes.  Il s’agit d’un gène qui contrôle le cycle cellulaire et provoque un arrêt du cycle cellulaire. Le mécanisme de perte de p16 peut varier. Un silence épigénétique de CDKN2A, entrainant une inactivation de p16ink4A, est retrouvé dans 19% des mésothéliomes.

Bénéfice de l’abemaciclib en cas de perte de la fonctionnalité de p16

L’essai MiST2, de phase 2, en ouvert, a testé un inhibiteur de cycle cellulaire, l’abemaciclib, chez un petit nombre de patients atteints d’un mésothéliome pleural, qui ont une suppression épigénétique de p16ink4A, altération qui entraine une inactivation de CDKN2A. L’abemaciclib permettant de restaurer l’activité de p16ink4A, des essais pré-cliniques ont montré une mort cellulaire en cas de réactivation de p16 dans des lignées cellulaires.

L’abemaciclib était proposé à la dose de 200mg 2 fois par jour, avec des cycles de 28 jours, à 26 patients atteints d’un mésothéliome pleural en rechute après au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine, avec perte de l’expression de p16k4A. L’âge médian était de 67.5ans, et 88% (n=23/26) était des hommes. Tous étaient atteints d’un mésothéliome d’origine pleurale et pour 19% la maladie était au stade métastatique.

En médiane les patients ont reçu 3 cycles d’abemaciclib, et 27% d’entre eux ont reçu 6 cycles de traitement. Le contrôle tumoral à un an est de 54% (n=14/26) avec un IC 95% [36-71]. Le contrôle tumoral à deux ans est de 23% (n=6/26). Un total de 15% (n=26) ont une réponse partielle dans les 24 premières semaines de traitement.

Un point de vigilance sur la toxicité hématologique et digestive a été identifié

Concernant la tolérance, des réductions de dose ont été nécessaires chez 46% (n=12/26) des patients, 31% (n=8/26) ont eu une simple réduction de dose, alors que 15% (n=4/26) ont eu deux réductions de dose. Un total de 92% des patients (n=24/26) a eu au moins un évènement secondaire indésirable.

Les évènements indésirables sont, par ordre de fréquence : l’asthénie (62%), les diarrhées (50%), les nausées (35%), l’anorexie (31%), et l’anémie (31%). Le grade atteignait un grade 3 pour 19% des patients (n=7/26) concernant les diarrhées, la dyspnée, la survenue d’ascite, la toxicité hématologique. Deux grade 4 ont été rapportés concernant une thrombocytopénie et une élévation des transaminases. Un décès de sepsis sur neutropénie a été rapporté.

En pratique :

L’abemaciclib semble montrer un signal encourageant sans le mésothéliome pleural en échec de traitement. Cependant, la toxicité hématologique nécessite une vigilance renforcée chez les patients âgés fragiles atteints de mésothéliome. De plus la place dans la stratégie thérapeutique n’est pas clairement établie à ce jour.

Etant donné l’accès à l’immunothérapie avec ses toxicités attendues maitrisables, les inhibiteurs de cycle cellulaire pourraient avoir une place dans la stratégie thérapeutique en cas de screening avec dépistage du silence épigénétique de p16ink4A, et en ligne avancée.