Stéatohépatite non alcoolique (NASH) : une nouvelle molécule prometteuse

Une analyse intermédiaire d’une étude de phase 3, REGENERATE, confirme que l'acide obéticholique (OCA) est efficace dans le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) avec fibrose hépatique.

L'analyse sur 18 mois, qui a été rapportée aujourd'hui à l'International Liver Congress™ 2019, à Vienne, montre que la dose de 25 mg d'acide obéticholique améliore la fibrose chez presque un quart des malades, avec des améliorations significatives également sur d'autres lésions de la NASH.

Une maladie grave

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une forme grave de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) caractérisée par l’existence d’une stéatose, d’un gonflement des cellules hépatique et d'une inflammation lobulaire. La NASH est associée à une progression rapide de la fibrose, qui peut éventuellement aboutir à une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire.

L'acide obéticholique (OCA) est un puissant activateur du récepteur nucléaire farnésoïde X, dont l’effet sur l'amélioration de l'histologie hépatique et de la fibrose a été démontré dans un essai clinique de phase 2 (FLINT).

Une étude pivot

Dans l'analyse intermédiaire (pré-spécifiée), 931 malades atteints d'une NASH confirmée par biopsie et de fibrose grave ou importante (stades F2 ou F3) ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg/jour d'acide obéticholique (n=312), soit 25 mg/jour (n=308), soit un placebo (n=311). Les principaux critères d'évaluation de l'étude étaient, soit l'amélioration de la fibrose (supérieure ou égale à 1 stade) sans aggravation de la NASH, soit la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose hépatique à la biopsie du foie.

Il s’agit de la première étude sur la NASH à être conçue en collaboration avec les autorités réglementaires, dans le but d'obtenir une autorisation de mise sur le marché de l'acide obéticholique dans la NASH avec fibrose.

Efficacité à 25 mg par jour

Les bénéfices observés les plus importants l’ont été dans le groupe recevant 25 mg d'acide obéticholique ce qui a permis d’atteindre le critère d'amélioration de la fibrose (supérieur ou égal à 11 stades), sans aggravation de la NASH chez 23,1 % des patients (p = 0,0002 vs placebo). Bien que le critère d'évaluation principal de la résolution NASH n'ait pas été atteint, 35,1 % des patients sous 25 mg d'acide obéticholique en une prise par jour ont eu une réduction du gonflement hépatocellulaire (p = 0,0011 vs placebo), et 44,2 % ont eu une réduction de l’inflammation lobulaire (p = 0,0322 vs placebo). Des réductions proportionnelles des enzymes hépatiques ont également été observées.

Le prurit est l'effet indésirable le plus souvent signalé : 51 % des patients du groupe 25 mg/jour d'acide obéticholique, 28 % du groupe 10 mg/jour et 19 % du groupe placebo. Plus de participants se sont retirés de l'étude (9 %) en raison d'un prurit dans le groupe 25 mg/jour que dans les groupes 10 mg/jour (< 1 %) ou placebo (< 1 %).

Une maladie orpheline

Ces premiers résultats de l'étude REGENERATE sont très intéressants, car ils démontrent pour la première fois, dans un essai de phase 3 versus placebo, qu’un traitement médical est capable d'améliorer la fibrose hépatique et d'inverser certaines des lésions hépatiques associées à cette maladie grave du foie. Un objectif-clé dans le traitement de la NASH a été atteint, laissant espérer un traitement spécifique si les résultats finaux de l’étude sont cohérents avec ceux-ci.

La prévalence mondiale de la NASH a été estimée entre 1,50 % et 6,45 %, et près de 60 % des personnes atteintes de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui ont une biopsie hépatique ont une NASH. Il n'existe actuellement aucun médicament approuvé en Europe ou aux États-Unis pour le traitement spécifique de la NASH.