Onco-Digestif

Adénocarcinome oesogastrique HER2 localement avancé non résécable ou métastatique : résultats de l'étude HERIZON GEA-01

Le traitement standard des adénocarcinomes œsogastriques HER2⁺ localement avancés non résécables ou métastatiques (AOGm) est la combinaison chimiothérapie, trastuzumab +/- immunothérapie en cas de score CPS ≥ 1 sur la base de l’essai KEYNOTE-811 (1). L’étude HERIZON GEA-01 présenté à l’ASCO GI 2026 a évalué le zanidatamab, anticorps bispécifique anti-HER2, associé à la chimiothérapie avec ou sans immunothérapie en 1^ère ligne des AOGm HER2⁺ et démontré une efficacité significative.

-Actualités-

Par le Pr David Tougeron
Commenting

Mohammed Haneefa Nizamudeen/iStock

Mots-clés :

10 Mars 2026

A A

Le trastuzumab associé à la chimiothérapie constitue le standard de traitement dans les AOGm HER2⁺ associé à du pembrolizumab en cas de score CPS ≥ 1 sur la base de l’essai KEYNOTE-811 (1).

Le zanidatamab cible deux épitopes distincts de HER2, favorisant une inhibition plus complète du signal HER2 et déclenche une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. L’ajout d’une immunothérapie anti-PD1 repose sur la synergie entre activation immune et inhibition HER2. L’étude HERIZON GEA-01 est un essai international de phase III évaluant le zanidatamab, anticorps bispécifique anti-HER2, associé à la chimiothérapie avec ou sans immunothérapie (anti-PD1, tislélizumab), en 1^ère ligne de traitement des AOGm HER2⁺ et présenté à l’ASCO GI 2026 (2).

Dans cette étude, il y avait 3 bras de traitement (randomisation 1:1:1), chimiothérapie + trastuzumab (bras contrôle), chimiothérapie + zanidatamab et chimiothérapie + zanidatamab + tislélizumab. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression, décès ou toxicité inacceptable. Les chimiothérapies utilisées étaient soit du XELOX soit du 5FU cisplatine toutes les 3 semaines et pouvaient être arrêtées après 6 cycles. Au total 914 patients ont été inclus avec une médiane de suivi de 26 mois. Les co-objectifs principaux étaient la survie sans progression (SSP, évaluée par relecture centralisée indépendante) et la survie globale (SG). Les objectifs secondaires incluaient le taux de réponse objective (ORR), la durée de réponse et la tolérance.

Résultats de l’étude HERIZON GEA-01

Les patients éligibles devaient avoir un AOGm non résécable, HER2⁺ (IHC 3+ ou IHC 2+ avec FISH positive), ECOG PS 0–1, sans traitement systémique préalable pour la maladie avancée. Les caractéristiques démographiques et cliniques étaient bien équilibrées entre les bras avec environ 60 % des tumeurs avec un score Tumor area positive (TAP) ≥ 1.

La SSP médiane était de 12,4 mois dans le bras zanidatamab + tislélizumab + chimiothérapie versus 8,1 mois dans le bras trastuzumab + chimiothérapie (HR=0,63 ; IC 95 % 0,51-0,78 ;
p < 0,0001). Le bras zanidatamab + chimiothérapie montrait également un gain significatif de SSP par rapport au bras trastuzumab (12,4 mois versus 8,1 mois ; HR=0,65 ; IC 95 % 0,52-0,81 ; p < 0,0001). La médiane SG était de 26,4 mois dans le bras zanidatamab + tislélizumab + chimiothérapie versus 19,2 mois dans le bras trastuzumab + chimiothérapie (HR = 0,72 ; 0,57-0,90 ; p = 0,0043). Il y a une tendance à une amélioration de la SG dans le bras zanidatamab + chimiothérapie même si les données ne sont pas matures (24,4 mois versus 19,2 ; HR = 0,80 ; 0,64-1,01 ; p = 0,0564). Le gain en SSP et SG était observé dans tous les sous-groupes, y compris dans les tumeurs PD-L1 négatives.

Le TRO était de 70,7 % dans le bras zanidatamab + tislélizumab + chimiothérapie, 69,6 % dans le bras zanidatamab + chimiothérapie et 65,7 % dans le bras trastuzumab + chimiothérapie. Les taux de réponses complètes étaient plus élevés avec les combinaisons contenant le zanidatamab de même que la durée médiane de réponse.

Une tolérance acceptable

Le profil de tolérance était globalement conforme aux toxicités attendues des thérapies ciblées anti-HER2 et de l’immunothérapie. La toxicité limitante principale était la diarrhée, avec des événements de grade 3–4 chez plus de 20 % des patients traités par zanidatamab, principalement en début de traitement. Les réactions liées à la perfusion étaient plus fréquentes dans les bras contenant le zanidatamab mais dans la majorité des cas de grade 1-2.

Perspectives

L’étude HERIZON GEA-01 démontre un gain majeur en SPP et SG et cliniquement pertinent de l’association chimiothérapie, zanidatamab +/- tislélizumab en 1^ère ligne des AOGm HER2⁺. Il faut attendre les résultats matures de SG qui seront présentés fin 2026 pour conclure définitivement sur l’intérêt du zanidatamab et obtenir un accès en France.

Il faut noter que l’essai HERIZON n’a pas de bras contrôle standard actuel par chimiothérapie trastuzumab pembrolizumab en cas de CPS ≥ 1 puisque ayant débuté avant de connaitre les résultats de l’essai KEYNOTE-811. En comparaison indirecte, la combinaison chimiothérapie, zanidatamab + tislélizumab est supérieure à la combinaison chimiothérapie, trastuzumab + pembrolizumab notamment en termes de SG (26,4 mois versus 20,0 mois).

L’absence de stratification initiale sur le statut PD-L1 n’a pas empêché de montrer un gain en survie quel que soit le statut d’expression ce qui est contradictoire aux résultats antérieurs mais il faut noter que l’apport de l’immunothérapie est possiblement gommé par l’efficacité importante du zanidatamab et que seul le seuil de TAS à 1 % a été évalué. La tolérance du zanidatamab est acceptable mais nécessite une prémédication systématique par lopéramide pour la diarrhée.

Le zanidatamab, chimiothérapie, immunothérapie devrait s’imposer comme un nouveau standard, sous réserve d’un accès en France. En attendant, plusieurs essais de phase III évaluent actuellement d’autres stratégies anti-HER2 en 1^ère ligne, notamment le trastuzumab deruxtecan en association avec la chimiothérapie et/ou nouvelle immunothérapie (essais DESTINY-Gastric 05, ARTEMIDE) et sont ouverts dans de nombreux centres français.

Références