Cancer pulmonaire : les variants de la fusion EML4-ALK modulent la tumorigénèse

Les réarrangements du gènes ALK (fusions oncogéniques entre les gènes EML4 et ALK) sont présentes dans environ 5 % des adénocarcinomes pulmonaires. Il existe plusieurs variants de la fusion EML4-ALK qui diffèrent par le point de cassure au niveau du gène EML4, mais leurs différences fonctionnelles restent encore mal comprises.

Les fusions EML4-ALK résultent d’inversions chromosomiques qui fusionnent l’extrémité 3’ du gène ALK avec différents points de rupture du gène EML4, produisant des protéines de fusion contenant le domaine tyrosine kinase d’ALK mais présentant des variations importantes dans la longueur de la portion EML4. Plus de 15 variants récurrents d’EML4-ALK ont été identifiés chez les patients. Les variants 1 (V1 ; exon 13 d’EML4 fusionné avec l’exon 20 d’ALK) et 3 (V3 ; exon 6a/b d’EML4 fusionné avec l’exon 20 d’ALK) représentent environ 80 % des cas.

Le paysage génomique des cancers du poumon humains induits par différents variants d’EML4-ALK est encore peu connu en raison du nombre limité d’échantillons provenant de patients et de l’annotation parfois incohérente des variants de fusion dans certaines bases de données.

Les oncogènes de fusion EML4-ALK favorisent la croissance tumorale par une augmentation de l’activité kinase d’ALK.

 

Différente réponse aux traitements anti-ALK in vivo

Des études préliminaires in vitro suggèrent que les variants diffèrent en termes de stabilité, de localisation cellulaire et de sensibilité aux inhibiteurs d’ALK.

Dans cette étude, les auteurs ont utilisé la technologie d’édition génomique CRISPR/Cas9 pour créer in vivo des modèles murins développant spontanément des cancers pulmonaires correspondant aux deux variants les plus fréquents d’EML4-ALK.  Les résultats principaux sont que le variant V3 est plus agressif (plus oncogénique) que le variant V1 et que le profil génétique de la tumeur (le variant) influence la réponse aux traitements.

Ces résultats démontrent une hétérogénéité fonctionnelle importante entre les variants EML4-ALK, suggérant que ces variants se comportent davantage comme des oncogènes distincts plutôt que comme une entité unique.

 

De manière générale, le rôle des gènes partenaires des fusions oncogéniques, et les différences entre les variants d’une même fusion, restent encore largement méconnus dans le cancer du poumon (par exemple pour les fusions ROS1 et RET), ainsi que dans d’autres types de cancers (comme les fusions NTRK, NRG1 et MET). Connaitre le type de variant ainsi que le gène partenaire (lorsque plusieurs sont possibles) peut profondément modifier les voies de signalisation tumorales d’aval. Ceci pouvant avoir un impact sur la réponse aux traitements, cette thématique de recherche est en développement.