Adénocarcinome œsogastrique métastatique : une association séduisante en L1

Les biomarqueurs désormais indispensables sont la recherche d’une instabilité des microsatellites, une surexpression de HER2 (trastuzumab, zanidatamab, trastuzumab-deruxtecan), d’un CPS (combined positive score) de PD-L1 positif (≥ 5, nivolumab, ≥ 10, pembrolizumab) et une surexpression de la claudine 18.2 (CLDN18.2, zolbetuximab). Pour les AOGm HER2 négatifs, environ 15 % présentent à la fois un CPS PD-L1 positif ainsi qu’une surexpression CLDN18.2.

Dans ce contexte, l’association chimiothérapie plus nivolumab plus zolbetuximab a été évaluée dans la cohorte 4 de l’étude de phase II ILUSTRO.

Méthodologie

La cohorte 4 de l'étude ILUSTRO a inclus des patients avec AOG localement avancés non résécables (LANR) ou métastatiques, HER2 négatif, avec expression de CLDN18.2 intermédiaire en immunohistochimie (IHC, 50 % - 74 % des cellules tumorales) ou élevée (≥ 75 %), naïfs de tout traitement oncologique. La cohorte 4A était une cohorte de safety lead-in et la cohorte 4B d’expansion prévoyait de recruter 65 patients au total, dont 50 avec une expression élevée de CLDN18.2, afin d’obtenir une puissance de 70 à 76 % pour détecter une amélioration de la survie sans progression (SSP, objectif = médiane de 12 vs. 8,5 mois par rapport au zolbetuximab + chimiothérapie de référence). A partir de la cohorte 4A, les doses définies utilisées dans la cohorte 4B étaient : une dose de charge de 800 mg/m² de zolbetuximab + 240 mg de nivolumab et mFOLFOX6 au premier jour du cycle 1 (1 cycle = 42 jours avec J1, J15 et J29), puis zolbetuximab à 400 mg/m² + 240 mg de nivolumab et mFOLFOX6 tous les 14 jours.

Les objectifs principaux étaient l’évaluation de la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la tolérance du traitement.
 

Résultats

Dans cette étude, 77 patients ont été inclus dont 65 dans la cohorte 4B. Leur moyenne d’âge était de 61 ans, 62 % étaient des hommes, 80 % d’origine asiatique et les tumeurs étaient principalement d’origine gastriques (85 %) avec CPS de PD-L1 ≥ 1 pour 65 % d’entre elles et CLDN18.2 élevé dans 85 % des cas. Dans l’ensemble de la population, la médiane de la SSP (mSSP) était de 12,9 mois (IC95 % : 10,8 - 23,6) et de 14,8 mois (IC95 % : 11,0-non atteint) en cas d’expression élevée de CLDN18.2 (n = 65). Dans la cohorte 4B, la mSSP était de 14,8 mois (IC95 % : 8,3-non atteint) chez tous les patients (n = 71) et de 18,0 mois (IC95 % : 11,1-non atteint) pour ceux qui présentaient une expression élevée de CLDN18.2 (n = 59). En cas d’expression de CLDN18.2 élevée et CPS de PD-L1 ≥ 1 (n = 36), on notait une mSSP à 23,6 mois vs. 12,1 mois si CPS de PD-L1 <1.

Le TRO était de 62,9 % (IC95 % : 49,7-74,8) chez tous les patients et de 68,6 % (IC95 % : 54,1-80,9) pour ceux avec expression élevée de CLDN18.2.

La tolérance du traitement était correcte, sans signal de toxicité nouveau. On compte 66 % d’effets indésirables de grade ≥ 3, principalement des neutropénies (33 %), une anorexie (8 %) et des vomissements (4 %). Le zolbetuximab a été arrêté chez 4 patients (5 %) en raison de sa toxicité digestive (nausées).

Conclusion

Bien que préliminaires et constatés sur un nombre limité de patients, l’association zolbetuximab + nivolumab + mFOLFOX6 démontre ici des résultats très encourageants en termes de survie sans progression et de taux de réponse chez des patients avec AOGm (ou LANR) CLDN18.2 positif, HER2 négatif, notamment en cas d’expression élevée de CLDN18.2 et d’un CPS de PD-L1 positif.

Cette association est désormais évaluée dans l’essai international de phase III LUCERNA (NCT06901531), actuellement en cours de recrutement, qui compare en L1 de l’AOG LANR ou métastatique HER2 négatif, CLDN18.2 positif (IHC ≥ 75%) et CPS de PD-L1 ≥ 1 l’association pembrolizumab + doublet de chimiothérapie +/- zolbetuximab. L’inclusion des patients dans cet essai doit être encouragée.