Cancer colorectal métastatique : validation d’un score pronostique utilisable avant chaque ligne de traitement

Cette vaste analyse de la base de données d'ARCAD met en lumière l’évolution des profils patients selon la ligne de traitement dans le cancer colorectal métastatique. Elle aboutit à la création du score SPOD, un outil pronostique validé pour guider la décision thérapeutique à chaque étape.

La prise en charge des patients avec un cancer colorectal métastatique repose sur l’administration de lignes de chimiothérapie successives, combinant cytotoxiques et thérapies ciblées. Des études en base de population ont rapporté que 50 % à 60 % des patients pouvaient recevoir une 2^ème ligne et 20 % à 30 % une 3^ème ligne^1,2. Dans cette étude, les auteurs ont analysé la base de données d’ARCAD pour comparer les caractéristiques des patients inclus dans les essais de 1^ère, 2^ième et 3^ième lignes, et développer un score pronostique global (SPOD).

Méthodologie

L’analyse a été menée à partir de 48 essais randomisés et 37 560 patients (34 essais en 1^ère ligne et 26 974 patients, 9 essais en 2^ième ligne et 7 693 patients, 5 essais en 3^ième ligne et 2 893 patients).

Les caractéristiques des patients inclus dans les essais de 1^ère, 2^ième et 3^ième lignes ont été comparés. Pour développer, le score pronostique, 16 variables cliniques et biologiques ont été incluses dans les analyses : sexe, âge (<75, ≥75 ans), IMC (<30, ≥30 kg/m2), l’indice de performance ECOG ( 0, 1, ≥2), les taux de bilirubine (<1,17, ≥1,17 mg/dL), hémoglobine (<12, ≥12 g/dL), plaquettes (<400, ≥400 10⁹/L), lactate déshydrogénase (<1 limite supérieure de la normale (LSN), ≥1 LSN), phosphatases alcalines (<1 LSN, 1-3 LSN, ≥3 LSN), le ratio leucocytes sur neutrophiles (<1,45, ≥1,45), le statut KRAS (muté, non muté), la localisation de la tumeur primitive (colon, rectum), le nombre de sites métastatiques, la présence de métastases hépatiques (oui, non) et de métastases pulmonaires (oui, non). La base de données a été séparée en deux bases, une de construction (80%) et une de validation (20%). Des analyses univariées et multivariées ont été réalisées indépendamment avant 2^ième ligne et 3^ième ligne. Les variables pronostiques communes (avec un HR ≥1,30 et p<0,05) ont été incluses dans le score. Le score a été évalué avant chaque ligne.

Résultats :

Au fur et à mesure des lignes de traitement, certaines caractéristiques cliniques/tumorales étaient de plus en plus fréquentes (≥2 sites métastatiques, métastases pulmonaires, métastases ganglionnaires, mutation KRAS, taux de phosphatases alcalines) alors que le taux de mutation BRAF diminuait. Par rapport aux patients inclus dans les essais de 1^ère ligne, ceux en 3^ième ligne avaient eu plus fréquemment une résection de leur tumeur primitive (89% vs 70%) et de leurs métastases (80% vs 10%).

Sept variables ont été incluses dans le score pronostique SPOD : l’indice de performance, le nombre de site métastatique, les taux d’hémoglobine, de plaquettes, de LDH, de phosphatases alcalines et le ratio leucocytes/neutrophiles. Le score permettait de définir 4 groupes de patients aux pronostiques significativement différents, avant chaque ligne et avec des C-index ≥0,65.

La pertinence du score a été validée dans plusieurs sous-groupes de patients (KRAS/BRAF non muté, KRAS muté, BRAF muté, côlon gauche, métastases synchrones ou métachrones). Les taux de mutation KRAS et BRAF étaient relativement similaires au sein des 4 groupes et ce quelle que soit la ligne ; forcer l’inclusion du statut KRAS n’améliorait pas le score.

Le score n’était associé à aucune valeur prédictive, le bénéfice (hazard ratio) d’un traitement de 3^ième ligne vs placebo ou d’une ligne ultérieure étant le même quel que soit le groupe pronostique, mais le bénéfice de survie en valeur absolue était étroitement associé au groupe pronostique.
 

Conclusion et Perspectives

- Cette analyse met en évidence l’évolution des caractéristiques des patients au fur et à mesure de la prise en charge, les patients inclus dans les essais de 3^ième ligne apparaissant très sélectionnés.

-Le score SPOD est un score purement pronostique, validé avant chaque ligne de chimiothérapie et permettant de classer les patients en 4 groupes de pronostiques différents. Ce score incluant l’indice de performance ECOG, il pourrait le remplacer comme facteur de stratification dans les futurs essais et ainsi optimiser la stratification. En pratique clinique, ce score permet également de donner une information sur le pronostic et de mieux apprécier la balance bénéfice/risque d’une nouvelle ligne, notamment en situation avancée.

- Une application Web gratuite et disponible sur le site de la fondation ARCAD (session professionnelle) a été développée pour faciliter l’utilisation de ce score.

- L’impact pronostique des mutations KRAS et BRAF semble moindre qu’attendu, notamment en lignes avancées.

- A l’heure du démembrement moléculaire des cancers colorectaux (surexpression HER2, mutation KRAS G12C, demain G12D…), le développement d’un score utilisable quel que soit le statut moléculaire est sans doute un atout.

Références :

1. Abrams TA, Meyer G, Schrag D, et al. Chemotherapy usage patterns in a US-wide cohort of patients with metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2014, 106:djt371.

2. Mas L, Bachet JB, Jooste V, et al. Chemotherapy of metastatic colon cancer in France: A population-based study. Dig Liver Dis 2021, 53:1334-1342.