Une large étude comparative randomisée, réalisée dans un système de soin américain, montre que 2 diurétiques, traditionnellement opposés, sont équivalents en termes de réduction des évènements cardiovasculaires.

Contrairement à des études antérieures qui suggéraient que la chlorthalidone était supérieure à l'hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus, l'essai Diuretic Comparison Project (DCP), mené par le Veterans Affairs Healthcare System, ne montre aucune différence sur la réduction des événements cardiovasculaires entre les diurétiques chlorthalidone et hydrochlorothiazide, lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement de l'hypertension.

Les résultats, présentés le mois dernier lors du congrès annuel 2022 de l'American Heart Association, sont maintenant publiés dans The New England Journal of Medicine. 

1^er essai randomisé pragmatique

L'essai pragmatique DCP est la première large comparaison directe entre l'hydrochlorothiazide et la chlorthalidone dans un essai randomisé et prospectif réalisé dans un système de soin aux États-Unis. Dans le cadre de cette étude, 13 523 patients hypertendus (âge moyen de 72,5 ans) qui recevaient de l'hydrochlorothiazide au départ (25 ou 50 mg par jour) ont été randomisés entre le maintien de l'hydrochlorothiazide à la dose initiale et le passage à la chlorthalidone (12,5 ou 25 mg par jour). La pression artérielle systolique moyenne à l’inclusion était de 139 mm Hg dans les deux groupes et n'a pas changé de façon substantielle au cours de l'essai.

Au cours d'un suivi médian de 2,4 ans, il n'y a pas non plus eu de différence sur le critère primaire, un critère composite d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, de revascularisation coronaire urgente pour angor instable et de décès non lié au cancer, entre le groupe chlorthalidone (10,4%) et le groupe hydrochlorothiazide (10,0%), ce qui donne un rapport de risque de 1,04 (IC à 95%, 0,94 - 1,16 ; p = 0,45). L'hypokaliémie et l'utilisation de suppléments de potassium ont été plus fréquentes dans le groupe chlorthalidone que dans le groupe hydrochlorothiazide.

Les diurétiques restent d’actualité

Dans le traitement de l'hypertension, les options thérapeutiques se sont élargies pour inclure de multiples classes et associations d'antihypertenseurs : diurétiques, bêta-bloquants, bloqueurs du système rénine-angiotensine (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II), inhibiteurs calciques, alpha-bloquants, agonistes des récepteurs α2, vasodilatateurs et antihypertenseurs à action centrale.

Actuellement, l'initiation du contrôle de la pression artérielle par un diurétique thiazidique ou de type thiazidique n'est pas aussi fréquente que par le passé mais ce type de molécule rentre dans la composition de nombreuses associations. Pourtant, des questions concernant l'utilisation des diurétiques restent sans réponse, notamment celle de savoir si la chlorthalidone, un thiazidique-like, longtemps recommandée dans les guidelines internationales, est équivalente à l'hydrochlorothiazide, un thiazidique.

En effet, les essais visant à répondre à cette question avaient différentes formes de limitations. Les premières études suggéraient même que la chlorthalidone était supérieure à l'hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus, mais des études observationnelles plus récentes ont montré que les deux médicaments réduisaient les événements cardiovasculaires à un taux similaire. Par ailleurs, la chlorthalidone peut être associée à un risque accru d'effets indésirables, notamment d'hypokaliémie.

Une question résolue

Il existe des différences cliniquement importantes entre ces deux diurétiques. La chlorthalidone a une demi-vie plus longue (40 à 60 heures), elle est 1,5 à 2 fois plus puissante que l'hydrochlorothiazide (demi-vie, 6 à 12 heures) et elle est associée à une perte potassique plus importante. La chlorthalidone agit en inhibant le symporteur sodium-chlorure dans le tubule contourné distal et inhibe également l'anhydrase carbonique. L'hydrochlorothiazide agit de façon similaire et favorise la diurèse et abaisse le volume plasmatique, mais son utilisation à long terme est également associée à une vasodilatation.

Dans un éditorial associé, le professeur Julie Ingelfinger, rédactrice en chef adjointe du New England Journal of Medicine, déclare que ces résultats ne sont pas surprenants et qu'ils ne modifieront peut-être pas la pratique clinique. « Sans différence apparente dans les rapports de risque pour le critère primaire dans les deux groupes au cours du suivi médian de 2,4 ans, les résultats suggèrent que le traitement par la chlorthalidone reste un bon choix dans l'hypertension malgré l'observation secondaire que l'hypokaliémie est plus fréquente avec la chlorthalidone qu'avec l'hydrochlorothiazide », ajoute-t-elle.

Mais elle suggère que l'importance de l'essai réside dans sa conception, qui montre qu'un essai comparatif pragmatique d'efficacité de haute qualité peut être réalisé de manière rentable au sein d'un système de soins de santé avec peu de perturbations dans les soins aux patients. De nouvelles perspectives d'études randomisées plus proches de la réalité donc.