CBPC : de nouvelles thérapies ciblées montrent leur efficacité en pré-clinique

Le Cancer Bronchique à Petites Cellules (CBPC) représente 15% des cancers bronchopulmonaires. Son pronostic est sombre avec, depuis l’arrivée de l’immunothérapie en association au doublet de platine-VP16, une médiane de survie globale d’environ 12 mois au stade métastatique. En cette fin d’année 2022, plusieurs articles scientifiques rapportent le développement de thérapies ciblées dans cette pathologie grave et incurable.

Dans un article paru dans le Journal Of Thoracic Oncology, l’équipe espagnole de Alfonso Calvo et al. rapporte que l’expression du gène YES1, codant pour une tyrosine kinase, est amplifiée dans certaines tumeurs, dont le CBPC. Les auteurs ont ici utilisé du tissu tumoral de 80 patients ainsi que le plasma de 80 autres patients atteints d’un CBPC pour développer des lignées cellulaires et des organoïdes de CBPC in vitro. De plus, une expérimentation in vivo chez l’animal avec développement de modèles murins xenogreffés, a été réalisée.

YES1, un nouvel oncogène potentiellement ciblable

Dans la cohorte de tissus analysés, la protéine YES1 est retrouvée dans 80% des échantillons. Parmi eux, le gène YES1 est surexprimé dans 31% des cas et la protéine YES1 est amplifiée dans 26% des cas. Un croisement avec les données cliniques a permis de mettre en évidence que le taux de l’expression de YES1 était un marqueur prédictif de réduction de PFS et d’OS, de façon significative.

Le gène YES1 est surexprimé dans le CBPC avec, sur la cohorte de tissus analysés, une expression retrouvée dans 80% des échantillons. Et dans 31% d’entre eux, une forte amplification de la protéine YES1 était observée. Un croisement avec les données cliniques a permis de mettre en évidence que le taux d’expression de YES1 était un marqueur prédictif de réduction de PFS et d’OS, de façon significative.

L’inhibition de YES1 donne des résultats encourageants in vitro et in vivo

Les auteurs ont donc développé plusieurs lignées cellulaires de CBPC exprimant YES1. Un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), permettant d’inhiber YES1 a été testé sur ces lignées. Le dasatinib, un pan-TKI autorisé dans la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique, ainsi que d’autres molécules anti-YES1 dont le CH6953755, ont été testés sur les lignées cellulaires et sur l’animal. Une réduction tumorale allant de 39% à 85% selon les molécules testées a été observée.

L’expérimentation in vivo chez 14 animaux xenogreffés, sous TKI anti-YES1, a permis de mettre en évidence 9 réponses partielles et 4 réponses complètes.  

L’avenir des thérapies ciblées dans le CBPC s’éclaircit

Les expériences menées par Alfonso Calvo et al. suggèrent un effet antitumorale de la déplétion en YES1, identifiant ainsi YES1 comme un nouvel oncogène dans le CBPC. Plusieurs oncogènes ont été ciblés dans le cadre d’essais cliniques dans cette pathologie ces dernières années avec, entre autres, les anti-DLL3 (rovalpituzumab), les anti-PARP, anti-BCL2, anti-EZH2-SLFN11, etc… sans résultats satisfaisants à ce stade.

Grâce aux modèles précliniques utilisés ici, le dasatinib et le CH6953755 montrent une inhibition de la prolifération cellulaire du CBPC. On peut espérer que les anti-YES1 soient testés prochainement en phase précoce dans la population de patients atteints d’un CBPC.

Par ailleurs, dans ce domaine, une autre étude récente publiée par une équipe américaine du National Cancer Institute de Bethesda a testé de façon semblable sur des modèles pré-cliniques de CBPC in vitro et in vivo un anti-IL15 dans le CBPC avec des résultats encourageants. L’année 2023 sera peut-être l’année de l’arrivée de thérapie ciblée et / ou de nouvelles immunothérapies dans le CBPC.