Vascularite à ANCA : changement d’ère avec un inhibiteur du récepteur de C5a

Dans l’essai randomisé ADVOCATE, un inhibiteur du récepteur C5a, l’avacopan, est aussi efficace que la corticothérapie comme traitement d'induction d’une rémission, et meilleur dans son maintien, dans les vascularites avec anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (ANCA). L’épargne corticoïde est majeure à 52 semaines avec moins de complications liées aux corticoïdes.

L'étude de phase III, sur 331 malades souffrant de vascularites à ANCA, est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Meilleurs taux de rémission à 52 semaines

À la semaine 26, la rémission a été obtenue chez 72,3% des patients sous avacopan par voie orale et chez 70,1% de ceux sous prednisone, ce qui représente une différence de 3,4 points de pourcentage (IC à 95% : -6,0 à 12,8, p<0,001 pour la non-infériorité, p=0,24 pour la supériorité).

Le deuxième critère d'évaluation principal, à savoir le maintien de la rémission à la semaine 52, est obtenu significativement plus souvent sous avacopan que sous prednisone (65,7% des cas versus 54,9%, respectivement), soit une différence de 12,5 points de pourcentage en faveur de l’avacopan (IC à 95% : 2,6 à 22,3, p<0,001 pour la non-infériorité, p=0,007 pour la supériorité).

Le rapport de risque de rechute après la rémission est de 0,46 (IC à 95% : 0,25-0,84) pour l'avacopan par rapport à la prednisone. Les doses totales moyennes de prednisone sont de 1 349 mg et 3 655 mg dans les groupes avacopan et prednisone, respectivement.

Etude phase 3 sur 52 semaines

Pour évaluer la possibilité de remplacer l'utilisation à long terme des corticoïdes par le blocage du récepteur C5a dans les vascularites associées aux ANCA, les chercheurs ont recruté 331 malades de 143 centres, tous atteints de granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) ou de polyangéite microscopique. Le score d'activité de la vascularite à l’inclusion (Birmingham Vasculitis Activity Score ou BVAS) était de 16,3 et une atteinte rénale était présente dans 81% des cas.

Après une corticothérapie pendant la période d’inclusion, le traitement immunosuppresseur a consisté en 30 mg d'avacopan deux fois par jour ou de prednisone administrée selon un schéma dégressif pendant 20 semaines. Le traitement de fond comprenait, soit du cyclophosphamide (intraveineux ou oral) suivi d'azathioprine orale, soit du rituximab intraveineux chaque semaine pendant 4 semaines (65% des cas). La corticothérapie a été réduite après l’inclusion jusqu’à éventuel arrêt.

Moins de complications mais autant d’infections

L'événement indésirable grave le plus fréquent est une aggravation de la vascularite, chez 10,2% du groupe avacopan et 14% du groupe prednisone ; des événements indésirables graves autres que la vascularite sont survenus chez 37,3% et 39% des malades, respectivement.

Deux patients sous avacopan sont décédés, l'un d'une exacerbation de la vascularite et l'autre d'une pneumonie, tout comme quatre patients du groupe prednisone (infection fongique, épanchement pleural, infarctus du myocarde et cause inconnue). Des infections graves ont été signalées chez 13,3% et 15,2% des malades sous avacopan et prednisone, respectivement, et des infections opportunistes graves se sont développées dans 3,6% et 6,7% des cas.

Une maladie cortico-dépendante

Les patients souffrant de vascularite à ANCA ont un risque majeur de décès et de complications comme une glomérulonéphrite. Les recherches de ces dernières années ont nettement amélioré le traitement et le contrôle de ces maladies graves (cyclophosphamide/azathioprine ou rituximab), mais les corticoïdes restent le traitement pivot des vascularites à ANCA, avec des complications secondaires à l'utilisation prolongée de la prednisone.

L'activation de la voie alternative du complément, qui entraîne la production de C5a en phase terminale, est un élément important de la pathogénie de la vascularite à ANCA. Le blocage du récepteur C5a par l'avacopan inhibe la chémo-attraction et l'activation des neutrophiles et, dans un modèle animal, cette inhibition a permis de prévenir la glomérulonéphrite.

Une nouvelle ère thérapeutique

« L'essai ADVOCATE annonce un changement qui était auparavant impensable dans le traitement des vascularites à ANCA : la possibilité d'induire une rémission de la maladie sans corticoïdes », a écrit le Pr Kenneth Warrington, de la Mayo Clinic, à Rochester, USA, dans un éditorial accompagnant la publication du NEJM.

« Les implications cliniques de cet essai sont majeures dans la mesure où les corticoïdes sont utilisés depuis des décennies pour traiter les patients atteints de vascularites à ANCA, et l'avacopan ouvre une nouvelle ère dans le traitement de cette maladie ».