Schizophrénie : une nouvelle classe d’antipsychotiques non anti-D2

Avec une amélioration significative du score PANNS (échelle des syndromes positifs et négatifs) comparativement au placebo après 4 semaines, un nouvel antipsychotique, le SEP-363856, ouvre la voie à une approche thérapeutique totalement différente de la schizophrénie, selon une étude publiée dans le New England Journal of Medicine.

En effet, contrairement aux autres antipsychotiques, cette molécule, obtenue après criblage phénotypique, n’agit pas sur les récepteurs dopaminergiques D2 mais a un effet agoniste des récepteurs TAAR1 (récepteurs associés à une amine trace de type 1) et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A.

Patients de 18 à 40 ans

Quelque 245 patients souffrant de schizophrénie (âgés de 18 à 40 ans), hospitalisés pour une exacerbation aiguë de leur trouble, ont été randomisés dans cette étude de phase 2 pour recevoir le SEP-363856 (50 ou 75 mg) ou un placebo pendant 4 semaines.

Le critère de jugement principal était l’évolution du score PANNS, échelle qui va de 30 à 210 et dont le score augmente avec la sévérité de la maladie. L’évolution des échelles CGI-S (Clinical Global Impressions Severity) (CGI-S) et BNSS (Brief Negative Symptom Scale ou BNSS) faisait partie des critères de jugement secondaire.  

Réduction du score PANNS

Au terme du suivi de 4 semaines, le score PANNS est réduit en moyenne de 17,2 points dans le bras traitement actif (120 patients), comparativement à 9,7 points dans le bras placebo (p=0,001). Les scores CGI-S et BNNS évoluent également dans le même sens, mais les résultats n’ont pas pu être ajustés.

Parmi les effets secondaires du traitement par ce nouvel antipsychotique, les auteurs rapportent de la somnolence et des signes digestifs notamment. Une mort subite est survenue dans le bras actif, chez une patiente ayant une cardiopathie sous-jacente.  

L’incidence des symptômes extrapyramidaux et des modifications métaboliques (lipides, hémoglobine glyquée, prolactine) a été comparable à 4 semaines dans les deux groupes (traitement et placebo).

Limites des antipsychotiques disponibles

Les bénéfices cliniques des antipsychotiques aujourd’hui disponibles passent essentiellement par un effet antagoniste ou agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2. Mais leur efficacité est souvent limitée par la persistance de symptômes négatifs et de troubles cognitifs.

Les molécules de deuxième génération, antipsychotiques atypiques, qui ont un effet antidopaminergique D2 et anti-récepteurs 5HT2A de la sérotonine, ont moins d’effets indésirables de type extrapyramidaux, mais ont un impact métabolique délétère et entrainent une prise de poids.

On comprend dès lors l’intérêt suscité par cette molécule au mode d’action original, qui offre des perspectives thérapeutiques nouvelles dans la schizophrénie, mais potentiellement aussi dans d’autres pathologies comme le déclin cognitif, la dépression ou les addictions, estime le Dr Donald C. Goff, dans un éditorial accompagnant la publication.