Mélanome métastasé : les effets indésirables auto-immuns des iBRAF prédictifs d’une réponse durable

Dans une cohorte de mélanomes métastatique BRAF-mutés et traités par iBRAF ou association iBRAF-iMEK, il apparaît que l’apparition d’effets secondaires de nature auto-immune est prédictive d’une réponse durable à ces traitements. Un élément fondamental à une période où la stratégie thérapeutique des mélanomes métastasés fait discuter entre les thérapies ciblées et les immunothérapies.

La médiane de survie sans progression est de 42,3 mois chez les malades qui ont au moins un effet indésirable auto-immun contre 6,1 mois chez ceux qui n’on en eu aucun (p=0.002). Cette valeur prédictive est maintenue quels que soient les facteurs prédictifs traditionnels, à savoir, la charge mutationnelle et la concentration en LDH au début du traitement.

Amélioration de la survie

Le traitement du mélanome métastasé a beaucoup progressé ces dernières années avec une amélioration impressionnante de la survie globale qui est passée de 6 à 8 mois en 2009, à plus de 2 ans dans la majorité des cas en 2017. Ce quadruplement de la survie est lié à 2 innovations thérapeutiques : les traitement ciblés d’une part et les immunothérapies d’autre part. Les traitements ciblés dirigés contre la mutation V600 de la kinase BRAF sont efficaces chez plus de 50% des malades, en particulier les plus jeunes. Ils sont désormais indiqués en première intention en cas de mutation, le plus souvent en association avec un iMEK. Mais, en dépit de leurs effets secondaires, l’efficacité des immunothérapies dans le mélanome amène à vouloir des critères prédictifs pour ces différents traitements afin d’ajuster au mieux la stratégie thérapeutique et le timing d’introduction des différents traitements.

Signification des effets indésirables auto-immuns

Des effets indésirables auto-immuns peuvent survenir au cours de traitement par les iBRAF, avec ou sans iMEK. Ils sont de nature variée (vitiligo, rash, colite et hépatite auto-immune, endocrinopathie, atteintes neurologiques et articulaires…). Le lien entre la survenue de ces effets indésirables auto-immuns et l’amélioration de la survie a été suspecté dans de petites cohortes rétrospectives. Il a même été observé une persistance de la réponse durable après interruption du traitement iBRAF-iMEK en raison de la survenue de ce type d’effets indésirables auto-immuns.

Cette étude rétrospective sur 78 cas de mélanomes métastasé BRAFF mutés confirme le caractère prédictif de la survenue de ces effets indésirables auto-immuns sur la survenue d’une réponse soutenue et sur l’amélioration de la survie globale. Ces effets sont observés dans 12,8% des cas et une réponse aux iBRAF y est obtenue dans 90% des cas (9 malades sur 10) avec 4 malades en réponse partielle, 5 malades en réponse complète et 1 malade en réponse soutenue jusqu’à 40 mois. La médiane de la survie sans progression est de 42,8 mois en cas d’effets indésirables auto-immuns et de 6,1 mois en l’absence de ces effets (p=0.002).

Un mécanisme probablement immunitaire

Ce qui est intéressant dans cette étude, c’est que le caractère prédictif d’une réponse soutenue par ces effets indésirables reste fort, même après ajustement sur le taux de LDH et le nombre de sites touchés. Cependant, la PFS est encore meilleure si le taux de LDH est bas ou s’il y a moins de 3 sites touchés. De plus, chez 50% des malades avec au moins un effet indésirable auto-immun, la réponse au traitement iBRAF-iMEK est toujours présente à 6 ans et demi de suivi.

Pour expliquer cette réponse durable, les auteurs évoquent un accroissement de l’activation du système immunitaire, activation dont témoigneraient les effets indésirables auto-immuns. Comme ces effets auto-immuns intéressent principalement la peau et l’œil, des organes qui sont riches en antigènes des mélanocytes comme le MART-1, le gp-100 et la tyrosinase, les auteurs pensent que la raison de cette réponse durable est là.

En dépit de ses limitations, cette étude montre que la survenue d’effets secondaires auto-immuns est associée à une activation immunitaire et à une réponse soutenue. Un élément clé pour la stratégie thérapeutique sur le long terme avec les associations iBRAF-iMEK.