Lymphome B folliculaire en première ligne : la preuve de la durabilité à dix ans du R2 !

Le lymphome folliculaire (LF) représente le sous-type le plus fréquent des lymphomes indolents de l'adulte, caractérisé par une évolution chronique jalonnée de rechutes successives malgré une survie globale prolongée, désormais supérieure à vingt ans grâce à l'avènement des immunochimiothérapies. Si ces régimes ont transformé le pronostic de la maladie, leur toxicité cumulative — hématologique, infectieuse et carcinogène — justifie pleinement la recherche de stratégies thérapeutiques alternatives préservant davantage la qualité de vie à long terme. L'association rituximab-lénalidomide (R²) incarne précisément
cette ambition, en exploitant les propriétés immunomodulatrices et antitumorales directes du
lénalidomide en synergie avec l'activité anti-CD20 du rituximab, sans recourir à la chimiothérapie conventionnelle. Dès ses premières analyses intermédiaires à 3 et 6 ans, l'essai de phase III RELEVANCE avait démontré une efficacité comparable au standard (1,2) . Morschhauser et al. rapportent désormais dans Blood l'analyse finale à dix ans, offrant pour la première fois le recul nécessaire pour apprécier la véritable durabilité de cette approche en première ligne du LF de stade avancé (3) .

Une conception rigoureuse pour une question clinique de long terme

L'essai RELEVANCE est un essai de phase III multinational, randomisé en ouvert (1:1), ayant enrôlé 1 030 patients atteints de LF de grade 1 à 3a non préalablement traités entreDécembre 2011 et Novembre 2014. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit la combinaison R² soit une immunochimiothérapie à base de rituximab selon trois schémas au choix de l'investigateur : R-CHOP, R-CVP ou R-bendamustine (R-Chemo, n=517), suivie dans les deux bras d'une maintenance par rituximab pendant deux ans. La randomisation était stratifiée selon le score FLIPI, l'âge et la taille de la plus grande lésion. Le critère de jugement co-principal associait le taux de réponse complète à 120 semaines et la SSP évaluée par un comité de revue indépendant, avec comme critères secondaires la SG, le TTNLT, et la POD24. L'analyse finale était planifiée à la survenue de 456 événements de SSP ou après un suivi médian de 9,5 ans, avec une date de clôture au 30 avril 2024,
correspondant à un suivi médian de 118,2 mois.

Une efficacité sans chimiothérapie confirmée sur la durée

À dix ans de suivi médian, la SSP évaluée par le comité de revue indépendant était remarquablement comparable entre les deux bras : médiane de 110,6 mois avec R² contre 102,8 mois avec R-Chemo, avec des taux de SSP à dix ans quasi-superposables (46,4 % vs 46,6 %, p=0,80). Ces résultats s'alignent favorablement avec ceux des essais PRIMA et GALLIUM, confirmant la cohérence du référentiel historique (4). La SG médiane n'était atteinte dans aucun des deux groupes, avec des taux à dix ans de 82,4 % sous R² et 81,1 % sous R-Chemo (p=0,61), témoignant d'un contrôle durable de la maladie dans les deux stratégies. Le TTNLT, critère particulièrement pertinent en pratique clinique pour apprécier l'indépendance thérapeutique des patients, n'était pas non plus atteint, avec des taux à dix ans de 62,2 % et 66,3 % respectivement (p=0,12). Les analyses en sous-groupes pré-
spécifiées confirmaient la robustesse et la cohérence de ces résultats, indépendamment du score FLIPI, de l'âge et du volume tumoral. Conformément aux données établies de la littérature, la survenue d'une POD24 demeurait le facteur pronostique péjoratif majeur (HR6,215 ; p<0,0001), sans différence entre les deux bras, confirmant sa valeur pronostique
universelle indépendante de la stratégie de première ligne.

Secondes tumeurs : un risque partagé qui lève les inquiétudes liées au lénalidomide

Sur le plan de la tolérance, aucun signal de sécurité nouveau ou inattendu n'est apparu lors de ce suivi prolongé de près de dix ans, notamment en ce qui concerne le risque infectieux, pourtant classiquement redouté sous immunomodulateur au long cours. Le profil de toxicité à long terme était principalement dominé par la survenue de secondes tumeurs primitives (STP), notifiées chez 164 patients au total (79 patients (15,6 %) sous R² et 85 patients (16,9%) sous R-Chemo), majoritairement des tumeurs solides, les cancers cutanés non-mélanomateux représentant la fraction la plus fréquente. L'incidence cumulée des STP
s'établissait à 2,11 cas pour 100 patients-années (IC95% 1,80–2,46), sans différence significative entre les deux bras. Ce résultat est particulièrement important : il dissocie le risque de STP attribuable au lénalidomide dans le LF de celui documenté dans le myélome multiple sous schémas d'induction-maintenance prolongés, contexte dans lequel ce signal avait initialement suscité des inquiétudes. Par ailleurs, seules 9 transformations histologiques sont survenues au-delà de 24 mois (3 sous R² vs 6 sous R-Chemo), et 87 décès ont été enregistrés dans chaque bras, imputables principalement à la progression du
lymphome et aux STP.

Au final, l'analyse finale de l'essai RELEVANCE à dix ans confirme avec maturité la durabilité de l'efficacité de la combinaison R² en première ligne du LF avancé, avec des résultats de SSP, SG et TTNLT strictement superposables à ceux de l'immunochimiothérapie standard et un profil de tolérance à long terme rassurant, notamment concernant le risque de STP. Ces
données établissent définitivement R² comme une alternative sans chimiothérapie pleinement validée sur le temps long, au-delà des analyses intermédiaires précoces. Elles constituent désormais un référentiel de comparaison incontournable pour les nouvelles combinaisons chemo-free en cours d'évaluation en première ligne (parmi lesquelles lesassociations anti-CD20 + inhibiteurs de BCL-2, bispécifiques ou nouvelles moléculesimmunomodulatrices), pour lesquelles un suivi prolongé équivalent restera indispensable avant toute conclusion définitive.

Références
1. Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P, Bouabdallah R, Tilly H, Palomba ML, et al.Rituximab plus Lenalidomide in Advanced Untreated Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2018;379(10):934-47.
2. Morschhauser F, Nastoupil L, Feugier P, Schiano de Colella JM, Tilly H, Palomba ML, et al. Six-Year Results From RELEVANCE: Lenalidomide Plus Rituximab (R(2))Versus Rituximab-Chemotherapy Followed by Rituximab Maintenance in Untreated
Advanced Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2022;40(28):3239-45.
3. Gower N, Feugier P, Westin JR, Schiano de Colella JS, Tilly H, Palomba ML, et al. Lenalidomide plus rituximab for previously untreated advanced follicular lymphoma: the 10-year RELEVANCE trial analysis. Blood. 2026.
4. Bachy E, Seymour JF, Feugier P, Offner F, Lopez-Guillermo A, Belada D, et al.Sustained Progression-Free Survival Benefit of Rituximab Maintenance in Patients WithFollicular Lymphoma: Long-Term Results of the PRIMA Study. J Clin Oncol.
2019;37(31):2815-24.