Hématologie
Anémie hémolytique héréditaire : les activateurs de la pyruvate kinase, état des preuves et potentiel clinique.
La compréhension d'un mécanisme métabolique commun — le déficit en ATP érythrocytaire — a permis de repositionner une classe thérapeutique initialement développée pour une maladie rare vers un spectre bien plus large d'anémies hémolytiques héréditaires. Démonstration.
- Rujirat Boonyong/iStock
Les anémies hémolytiques héréditaires constituent le groupe de maladies génétiques le plus répandu à l'échelle mondiale et représentent un poids considérable pour la santé publique. Les traitements disponibles restent peu nombreux et essentiellement symptomatiques. Cette revue publiée dans The Lancet lien le 4 avril 2026 fait le point sur une classe thérapeutique émergente prometteuse : les activateurs de la pyruvate kinase (PK), et leur potentiel dans plusieurs hémopathies héréditaires au-delà de la déficience en pyruvate kinase (DPK) pour laquelle ils sont déjà approuvés.
Des travaux récents suggèrent un rôle central et partagé de l'atteinte métabolique des globules rouges dans ces maladies, allant au-delà du défaut génétique primaire. La pyruvate kinase érythrocytaire (PKR) catalyse la dernière étape limitante de la glycolyse anaérobie, voie exclusive de production d'ATP dans les hématies dépourvues de mitochondries. Son déficit ou son dysfonctionnement entraîne une réduction de la production d'ATP, une accumulation de 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG) et une déstabilisation des membranes érythrocytaires, s'achèvant par l'hémolyse. Les activateurs de la PK potentialisent la glycolyse, ciblant ainsi cette atteinte métabolique partagée en augmentant la production d'ATP et en améliorant l'homéostasie cellulaire érythrocytaire.
Le mitapivat : chef de file d'une nouvelle classe
Le mitapivat (Pyrukynd®, Agios Pharmaceuticals) est un activateur allostérique oral de première génération de la PK. Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la déficience en pyruvate kinase. Son mécanisme repose sur la stabilisation de la forme active tétramérique de l'enzyme. Ce qui augmente l'activité PK même en présence d'isoformes mutées — mais également, fait essentiel, de l'isoforme sauvage, ouvrant la voie à son utilisation dans des pathologies sans mutation de PKLR.
Dans la DPK, les essais de phase 3 (ACTIVATE et ACTIVATE-T) ont démontré des augmentations significatives du taux d'hémoglobine, une réduction de la bilirubine et une amélioration de la qualité de vie, aussi bien chez les patients non transfuso-dépendants que chez les patients sous transfusions régulières.
Extension aux thalassémies
Des essais cliniques évaluant les activateurs de la PK dans d'autres hémopathies hémolytiques, notamment la thalassémie, la drépanocytose et les maladies de la membrane érythrocytaire, ont apporté des preuves d'efficacité clinique. Dans la thalassémie, la réduction de la production d'ATP compromet la survie érythrocytaire et aggrave l'érythropoïèse inefficace. Dans l'essai de phase 2 publié dans The Lancet en 2022, le mitapivat administré à des adultes atteints de thalassémie α ou β non transfuso-dépendante a permis des augmentations significatives du taux d'hémoglobine. Ces résultats ont été confirmés en phase 3 par l'essai ENERGIZE (thalassémie non transfuso-dépendante, Lancet 2025) et sont en cours d'évaluation dans ENERGIZE-T pour les formes transfuso-dépendantes.
Application à la drépanocytose
Dans la drépanocytose, la pertinence des activateurs de la PK repose sur un double mécanisme : l'augmentation de l'ATP améliore la déformabilité et la survie des hématies falciformes, tandis que la réduction du 2,3-DPG accroît l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, diminuant la polymérisation de l'HbS. Les activateurs de la PK améliorent le flux glycolytique, augmentent la production d'ATP et abaissent le 2,3-DPG érythrocytaire, améliorant ainsi l'affinité pour l'oxygène et réduisant potentiellement la polymérisation de l'hémoglobine S. L'essai de phase 2 RISE UP, conduit dans 13 pays, a évalué le mitapivat chez des patients drépanocytaires adultes et adolescents sur 12 semaines en double aveugle, avec des résultats encourageants en termes de taux d'hémoglobine et d'hémolyse. Des données de suivi à long terme (jusqu'à 3 ans) confirment un profil de sécurité favorable et une efficacité maintenue
L'essai SATISFY, conduit sous l'égide d'EuroBloodNet, a exploré le mitapivat dans les érythrocytopathies membranaires (sphérocytose héréditaire, elliptocytose, ovalocytose du sud-est asiatique) et la dyserythropoïèse congénitale de type II. Les données préliminaires à 8 semaines montrent une amélioration des paramètres hémolytiques, suggérant que le bénéfice métabolique de l'activation de la PK est indépendant du mécanisme pathogène primaire.
Un deuxième activateur de la PK, l'AG-946 (tébapivat) développé par Agios Pharmaceuticals est en cours d'évaluation dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque avec anémie, élargissant encore le spectre d'application de cette classe au-delà des seules anémies héréditaires. Sur le plan pharmacologique, il a été conçu pour présenter une pseudo-symétrie C2 correspondant à son site de liaison allostérique sur l'enzyme PK. Ce qui augmente sa puissance vis-à-vis de la PKRIl présente une durée de demi-activation significativement plus longue que les composés précédents. Cette rémanence d'action particulièrement prolongée sur la cible constitue sa principale différenciation pharmacologique par rapport au mitapivat.
Le tébapivat est aujourd'hui en phase 2b, avec une désignation orpheline FDA acquise, un mécanisme d'action bien caractérisé et une preuve de concept clinique établie. Les résultats de cette étude, attendus dans les prochains mois seront déterminants pour son avenir réglementaire, notamment en Europe où la population cible est comparable à celle des États-Unis.
Le choix de l'anémie associée aux syndromes myélodysplasiques (SMD) de faible risque est stratégiquement distinct de celui du mitapivat, qui cible les anémies hémolytiques héréditaires. Le rationnel repose sur le fait que dans les SMD, l'activité de la pyruvate kinase érythrocytaire, enzyme clé de la régulation glycolytique, peut être diminuée. Ex vivo, le tébapivat augmente l'activité de la PK et les niveaux d'ATP, et restaure la thermostabilité de la PK. De plus, il améliore l'hydratation des globules rouges, suggérant qu'un meilleur statut énergétique améliore directement les propriétés fonctionnelles des hématies
Le profil de sécurité des activateurs de la PK est globalement favorable. Les effets indésirables les plus fréquents sont des insomnies et des nausées, généralement modérés et transitoires. Un point de vigilance important concerne l'arrêt brutal du traitement, susceptible d'induire une hémolyse rebond par remontée rapide du 2,3-DPG ; un sevrage progressif est donc recommandé. Par ailleurs, le mitapivat est métabolisé par le CYP3A4, impliquant des précautions d'emploi avec les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques.
Cette revue de The Lancet illustre comment la compréhension d'un mécanisme métabolique commun — le déficit en ATP érythrocytaire — a permis de repositionner une classe thérapeutique initialement développée pour une maladie rare vers un spectre bien plus large d'anémies hémolytiques héréditaires. Dans l'hexagone, le mitapivat est d'ores et déjà disponible pour la DPK, et les résultats des essais en cours dans la thalassémie et la drépanocytose pourraient rapidement élargir ses indications, avec un mode d'administration oral et un mécanisme d'action complémentaire aux thérapies existantes (hydroxyurée, transfusions, agents stimulant l'érythropoïèse).
