Leucémie lymphoïde chronique en rechute/réfractaire :  Résultats à 7 ans de la combinaison Ibrutinib + vénétoclax

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire (R/R) représente une situation clinique complexe, dont la prise en charge a été profondément transformée par l'avènement des thérapies ciblées. La combinaison d'un inhibiteur de BTK (iBTK) et d'un inhibiteur de BCL-2 (iBCL2) repose sur une synergie pharmacologique démontrée in vitro, les deux agents ciblant de manière complémentaire les cellules de LLC résidant dans des compartiments distincts (sang périphérique, moelle osseuse et ganglions lymphatiques). Des études précliniques ont en effet montré que l'ibrutinib mobilise les cellules tumorales vers le sang périphérique, les rendant ainsi plus accessibles à l'action pro-apoptotique du vénétoclax. Sur le plan clinique, plusieurs études de phase II ont évalué la combinaison ibrutinib-vénétoclax administrée en durée fixe dans la LLC R/R (1), rapportant des taux élevés de maladie résiduelle indétectable (MRDi) et des réponses profondes et prolongées. Néanmoins, les données de survie à long terme restaient limitées pour cette stratégie. L'équipe du MD Anderson Cancer Center rapporte ici les résultats actualisés, à un suivi médian de près de 8 ans, de leur étude de phase II pionnière, apportant un éclairage décisif sur la durabilité des réponses dans cette indication (2).

Une population à haut risque génomique

Entre Juillet 2016 et Septembre 2018, 79 patients ont été inclus dans cette étude monocentrique de phase II. La population incluse était à haut risque génomique : 86% présentaient un statut IGHV-non muté, 37% une aberration TP53 (del(17p) et/ou mutation TP53), 32% une délétion 11q, et 20 % un caryotype complexe. Le nombre médian de lignes antérieures était de 1 (1 à 3), témoignant d'une population majoritairement en première rechute. Parmi les traitements antérieurs, 62% des patients avaient reçu une immunochimiothérapie (principalement FCR ou BR) et 38% des agents non cytotoxiques, dont des anticorps anti-CD20 ou du lénalidomide. Aucun patient n'avait été préalablement exposé à un iBTK ou à un iBCL-2. Le schéma thérapeutique comportait 3 cycles d'ibrutinib en monothérapie, phase de « lead-in » permettant notamment de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale, suivis de 24 cycles de la combinaison ibrutinib-vénétoclax. Les patients demeurant MRD-positifs à l'issue du cycle 27 pouvaient poursuivre la combinaison pour 12 cycles supplémentaires.

Un profil d'efficacité remarquable, indépendamment de TP53 

Le meilleur taux de RC/RCi en intention de traiter atteignait 67% (IC95 % : 55,6–77,3), contre 26,8% dans l'étude MURANO avec vénétoclax-rituximab dans une population comparable (3). Le taux de MRDi médullaire (sensibilité 10⁻⁴) était de 61% en meilleure réponse, illustrant la profondeur croissante des réponses avec la durée du traitement. À un suivi médian de 95,5 mois, la SSP à 7 ans était de 63,3% et la SG de 91%. La présence d'une aberration TP53 n'influençait ni la SSP (64,8% vs 62,5%, p = 0,65) ni la SG, contrastant avec les données historiques. Le statut IGHV-non muté demeurait en revanche le principal facteur pronostique résiduel (SSP à 7 ans : 59% vs 90%, p = 0,04). La rareté des mutations de résistance (BTK C481S (1 %) et BCL2 A113G (5 %)) à la progression préservait l'accessibilité à des lignes ultérieures efficaces.

Une tolérance gérable, malgré de fréquentes adaptations posologiques

Le profil de tolérance était cohérent avec celui attendu pour chacun des deux agents. La neutropénie de grade ≥3 constituait l'événement indésirable hématologique le plus fréquent (38%), sans surrisque infectieux notable grâce à l'utilisation systématique de facteurs de croissance hématopoïétiques chez 25% des patients. Les infections sévères (grade ≥3) survenaient chez 18% des patients, avec deux décès de cause infectieuse. La fibrillation atriale, complication caractéristique de l'ibrutinib, était rapportée chez 10% des patients (grade ≥3 : 5%), et les diarrhées sévères chez 10%. Des réductions de dose ont été nécessaires chez 66% des patients pour l'ibrutinib et chez 42% pour le vénétoclax, des taux comparables aux études CLARITY (1) et SAKK 34/17. Ces adaptations posologiques fréquentes n'ont pas compromis la faisabilité du traitement, puisque 85% des patients ont complété les 24 cycles prévus.

En conclusion, cette étude de phase II, avec le recul parmi les plus longs disponibles pour la combinaison ibrutinib-vénétoclax en durée fixe dans la LLC R/R, démontre une efficacité remarquable et durable, y compris dans les sous-groupes à haut risque génomique. Ces données confortent la place de la double inhibition BTK/BCL-2 de durée fixe comme option thérapeutique dans cette indication, et soulignent l'importance du statut IGHV comme facteur pronostique résiduel en dehors du statut TP53. Elles fournissent également un cadre précieux pour l'interprétation des études combinant des iBTK de nouvelle génération au vénétoclax dans la LLC R/R.

Références

1. Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, Munoz-Vicente S, Yates FJ, Bishop R, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol. 2019;37(30):2722-9.
2. Swaminathan M, Ferrajoli A, Thompson PA, Burger J, Borthakur G, Takahashi K, et al. Ibrutinib with venetoclax in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: A phase II study. Blood Cancer Discov. 2026.
3. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, Hillmen P, D'Rozario J, Assouline S, et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(12):1107-20.