Lymphome de la zone marginale réfractaire : utiliser plus en amont les Car-T ?

Après leucaphérèse et fabrication centralisée du produit, les patients recevaient une lymphodéplétion standard par fludarabine (30 mg/m²/j) et cyclophosphamide (300 mg/m²/j) pendant trois jours, suivie d’une infusion unique de liso-cel à une dose cible de 100 × 10^6 cellules CAR-T viables (composition définie de cellules CD4+ et CD8+).

Taux de réponse globale, critère de jugement principal

Le critère de jugement principal était le taux de réponse globale (ORR) évalué par un comité de revue indépendant (IRC). Les critères secondaires incluaient le taux de réponse complète (CR), la durée de réponse (DOR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), ainsi que la tolérance.

Dans la population évaluée pour l’efficacité (n = 66), lourdement prétraitée (≥3 lignes pour une proportion importante), l’ORR selon l’IRC a atteint 95,5 %, avec 62,1 % de réponses complètes et 33,3 % de réponses partielles. Le délai médian de réponse était court, compatible avec la cinétique habituelle des CAR-T anti-CD19. Les réponses observées concernaient les différents sous-types de MZL, sans signal d’inefficacité spécifique à un sous-groupe histologique identifiable dans les analyses descriptives.

Une durabilité des réponses notable

Avec un suivi médian proche de 24 mois, la durabilité des réponses apparaît notable dans cette pathologie indolente en situation de rechute multiple. La probabilité estimée de maintien de la réponse à 24 mois était de 88,6 %. La PFS estimée à 24 mois atteignait 85,7 %, et la survie globale à 24 mois 90,4 %. La médiane de PFS et la médiane d’OS n’étaient pas atteintes au moment de l’analyse principale. Ces données contrastent avec les résultats historiques des traitements disponibles en troisième ligne et au-delà (inhibiteurs de BTK, immunochimiothérapies de rattrapage), qui offrent des taux de réponse et surtout des durées de contrôle plus modestes dans les formes réfractaires.

Sur le plan de la tolérance, le profil de sécurité est cohérent avec celui observé pour le liso-cel dans d’autres entités B. Le syndrome de relargage cytokinique (CRS) est survenu chez une majorité de patients, essentiellement de grade 1–2 ; 4 % des patients ont présenté un CRS de grade 3, sans événement de grade 4 ou 5 rapporté. Les événements neurologiques associés aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) ont été observés chez environ un tiers des patients, majoritairement de bas grade ; 4 % étaient de grade 3, sans toxicité neurologique de grade ≥4. Les cytopénies prolongées et les infections ont été rapportées conformément à l’expérience CAR-T, nécessitant une surveillance hématologique rapprochée et des mesures prophylactiques adaptées. Aucun nouveau signal de sécurité spécifique au MZL n’a été identifié.

Il convient de rappeler que la nature non comparative et à bras unique de l’étude limite l'interprétation. Néanmoins, l’ampleur de l’ORR, la proportion élevée de réponses complètes et surtout la durabilité du contrôle tumoral suggèrent une activité antitumorale majeure dans cette population à haut risque thérapeutique. Liso-cel pourrait ainsi modifier la prise en charge du MZL récidivant ou réfractaire, en particulier chez les patients en échec des approches anti-CD20 et des inhibiteurs de voies de signalisation B.

En synthèse, l’analyse principale de la cohorte MZL de TRANSCEND FL montre qu’une stratégie CAR-T anti-CD19 par lisocabtagène maraleucel permet d’obtenir des réponses profondes et prolongées avec une toxicité globalement maîtrisable. Ces résultats ouvrent la voie à une intégration plus précoce des CAR-T dans les lymphomes indolents sélectionnés, sous réserve de confirmations en vie réelle et, idéalement, d’études comparatives futures.