Leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ : intérêt de la poursuite du ponatinib jusquà MRD négative

Chez les adultes atteints de LAL Ph+, la poursuite du ponatinib au-delà de l’induction convertirait près d’un patient sur deux restant MRD positif en MRD négatif et s’accompagnerait d’un gain de survie sans événement à 2 ans par rapport à l’imatinib. Ces données post-hoc de l’essai de phase III PhALLCON confirment l’intérêt de maintenir le traitement même en l’absence de réponse moléculaire précoce.

La Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome de Philadelphie, jadis de très sombre pronostic, bénéficie désormais des ITK de troisième génération. Dans l’essai PhALLCON, le ponatinib 30 mg/j, associé à une chimiothérapie d’intensité réduite, induisait une MRD négative (BCR::ABL1IS ≤ 0,01 %) avec rémission complète chez 34,4 % des patients à la fin de l’induction (cycle 3), soit plus du double de l’imatinib. Toutefois, 56 % des 154 patients ponatinib et 69 % des 78 patients imatinib restaient MRD positifs à ce stade.

L’analyse post-hoc présentée à l’ASCO 2025 porte sur ces 140 patients (âge médian 54 ans, 37 % ≥ 60 ans) afin d’évaluer l’intérêt de la poursuite du traitement. Parmi les 113 malades poursuivant la thérapeutique (73 ponatinib, 40 imatinib), 48 % sous ponatinib et 33 % sous imatinib atteignent finalement la négativité MRD après le premier cycle de consolidation (C4J1). La durée médiane de cette réponse moléculaire n’est pas atteinte sous ponatinib contre 3,8 mois sous imatinib.

Amélioration de la survie témoignant de la valeur pronostique de la réponse moléculaire tardive

Au plan clinique, la survie sans événement (décès, absence de CR ou rechute) n’est pas atteinte dans le bras ponatinib alors qu’elle est de 24,8 mois sous imatinib ; la survie sans événement à 2 ans est respectivement de 82 % versus 62 %. Chez les 48 patients convertis en MRD négatif, la survie sans événement à 2 ans grimpe à 88 % sous ponatinib et 80 % sous imatinib, témoignant de la valeur pronostique de la réponse moléculaire tardive.

Les profils de tolérance sont comparables : événements indésirables chez 100 % des patients, de grade ≥3 chez 91 % ponatinib et 94 % imatinib. Les ajustements de dose liés aux toxicités concernent 71 % versus 54 % des malades ; les interruptions temporaires prédominent (66 % vs 41 %). Les événements vasculaires graves sont rares grâce à la posologie initiale modérée (30 mg) puis réduite à 15 mg dès l’obtention de la MRD négative.

Un essai de suivi en ouvert au-delà de la période d’induction randomisée

PhALLCON est un essai ouvert, international, comparant deux ITK associés à une chimiothérapie allégée, puis en monothérapie jusqu’à progression ou intolérance. Le tirage au sort 2:1 et l’exclusion des cardiopathies sévères limitent certes la généralisabilité aux patients à haut risque vasculaire, mais la population inclut 37 % de sujets de plus de 60 ans, souvent sous-représentés. L’évaluation de la MRD reposait sur la PCR BCR::ABL1 sans séquençage NGS, moins sensible, mais la corrélation entre conversion MRD et survie renforce la robustesse des conclusions.

Selon les auteurs, l’obtention tardive d’une MRD négative sous ponatinib justifie la poursuite du traitement au-delà de l’induction car elle peut réduire le recours à la greffe, notamment chez les patients âgés ou fragiles. Les stratégies sans chimiothérapie combinant ITK de forte puissance et immunothérapie (blinatumomab) constituent cependant une alternative et devront être comparées directement. Des études intégrant un suivi MRD par NGS et l’analyse des mutations émergentes préciseront la place optimale du ponatinib dans l’algorithme thérapeutique de la LAL Ph+.