SEP rémittente : les promesses d'un inhibiteur du CD40L

La voie costimulatoire CD40-CD40L régule les réponses immunitaires adaptatives et innées et a été impliquée dans la pathogenèse de la sclérose en plaques.

Le frexalimab est un anticorps monoclonal anti-CD40L de deuxième génération en cours d'évaluation pour le traitement de la sclérose en plaques. Cet article présente les résultats de la phase 2 dans les formes récurrentes rémittentes den la maladie.

Une étude randomisée dose-ranging de phase 2

Les patients ont été randomisés en 4 groupe dans un rapport 4:4:1:1, pour recevoir 1 200 mg de frexalimab administrés par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (avec une dose de 1 800 mg de frexalimab en dose de charge), 300 mg de frexalimab administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (avec une dose de charge de 600 mg), ou les placebos correspondants pour chaque traitement actif.

Le critère d'évaluation principal était le nombre de nouvelles lésions pondérées en T1 rehaussées par le gadolinium, observées en imagerie par résonance magnétique à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le nombre de nouvelles lésions (ou en expansion) pondérées en T2 à la semaine 12, le nombre total de lésions pondérées T1 rehaussées par le gadolinium à la semaine 12 et la sécurité. Après 12 semaines, tous les participants pouvaient recevoir du frexalimab en ouvert.

Réduction du nombre de nouvelles lésions

Sur 166 participants sélectionnés, 129 ont été affectés inclus et 125 (97 %) ont complété la période en double aveugle de 12 semaines. L'âge moyen des participants était de 36,6 ans, et 66 % étaient des femmes. Trente pour cent des patients présentaient des lésions rehaussées par le gadolinium au départ.

À la semaine 12, le nombre moyen ajusté de nouvelles lésions pondérées T1 rehaussées par le gadolinium est de 0,2 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,1 à 0,4) dans le groupe ayant reçu 1 200 mg de frexalimab par voie intraveineuse et de 0,3 (IC à 95 %, 0,1 à 0,6) dans le groupe ayant reçu 300 mg de frexalimab par voie sous-cutanée, contre 1,4 (IC à 95 %, 0,6 à 3,0) dans le groupe placebo regroupé. Les rapports de taux par rapport au placebo sont de 0,11 (IC à 95 %, 0,03 à 0,38) dans le groupe 1 200 mg et de 0,21 (IC à 95 %, 0,08 à 0,56) dans le groupe 300 mg.

Les résultats pour les critères d’évaluation secondaires de l’imagerie allaient généralement dans le même sens que ceux de l’analyse primaire. Les événements indésirables les plus courants étaient les céphalées et les infections à Covid-19.

Un bénéfice démontré, à confirmer en phase 3

Dans un essai de phase 2, l'inhibition du CD40L avec le frexalimab permet d’obtenir une réduction importante du nombre de nouvelles lésions pondérées T1 rehaussées par le gadolinium à la semaine 12 par rapport au placebo.

Des essais plus vastes et plus longs sont nécessaires pour déterminer l'efficacité et l'innocuité à long terme du frexalimab chez les personnes atteintes de sclérose en plaques.

Une étude de phase 3 est en cours à la fois dans les formes rémittentes et dans les formes progressives de SEP.