Cancer du sein : un nouveau modulateur sélectif oral des récepteurs androgènes

Des modèles précliniques du cancer du sein RE⁺ HER2^-, ont établi que le récepteur aux androgènes fonctionne comme un suppresseur de tumeur. L’activation de ce récepteur pourrait ainsi induire une régression tumorale que la maladie soit hormonosensible ou non. Les effets secondaires virilisants des 1^ères thérapies androgéniques ont néanmoins limité leurs développements.

L’Enobosarm est un modulateur sélectif non stéroïdien des récepteurs aux androgènes, limitant les effets secondaires virilisants et ayant montré des possibles effets antitumoraux dans une étude pilote de phase II.

Évaluation de l’efficacité et de la tolérance de 2 dosages d’Enobosam

Cet essai de phase II, a randomisé, 136 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, RE⁺ HER2^- RA⁺, dans un bras Enobosarm 9 mg/jour ou 18 mg/j. Les patientes devaient avoir bénéficié d’au moins une ligne d’hormonothérapie avec une sensibilité initiale à cette dernière (médiane de 2 lignes d’hormonothérapie) et 90 % des patientes avaient, au préalable, déjà reçu un traitement par chimiothérapie.  

La confirmation de la positivité de RA de manière centralisé a échoué pour 29 % des patientes du groupe 9 mg et 19 % du groupe 18 mg. Par conséquent, 50 (69 %) des 72 patientes du groupe 9 mg et 52 (81 %) des 64 patientes du groupe 18 mg ont été incluses dans la population évaluable.

L’âge médian des patientes étaient de 60,5 ans dans le groupe 9 mg et de 62,5 ans dans le groupe 18 mg, avec une minorité de tumeurs d’emblées métastatiques (12 et 27 % respectivement).

Un bénéfice clinique et une bonne tolérance de l’Enobosam

A 24 semaines, un bénéfice clinique de l’Enobosarm est présent pour 16 des 50 patientes (32 %) du groupe 9 mg et pour 15 des 52 patientes (29 %) du groupe 18mg. La survie médiane sans progression est de 5,6 mois et 4,2 mois respectivement. Dans l’analyse en ITT, il existe un bénéfice clinique à 24 pour 18 des 71 patientes du groupe 9 mg soit 25 % et 17 des 64 patientes du groupe 18 mg soit 27 %, avec une survie médiane de 5,3 mois et 2,9 mois respectivement. Ceci nous montre que l’efficacité de l’Enobosam est bien dépendante de l’expression de RA.

Trois patients du groupe 18 mg ont reçu une dose de 9 mg, en conséquent l’analyse de sécurité était composé de 75 patients dans le groupe 9 mg et 61 patients dans le groupe 18 mg, avec un taux d’événement indésirable de 65 % et 69 % dont 8 % et 16 % d’événement de G3/4 dans chacun des groupes respectifs. Les effets indésirables de grades 3/4 étaient le plus souvent une élévation des transaminases, une hypercalcémie, ou une fatigue. Dans la cohorte, 8 % des patientes du groupe 18 mg ont justifié d’une réduction de dose à 9 mg en raison de la survenue d’un effet indésirable de grades 3/4.

Une nouvelle voie d’activation à visée antitumorale

Cet essai de phase II est le 1^er essai clinique qui explore l’activation du récepteur à l’androgène dans le cancer du sein avancé, avec un bénéfice clinique de ce traitement après hormonothérapie, sans différence d’efficacité suivant la dose et avec un traitement sûr et bien toléré. Cela justifie la poursuite des recherches cliniques sur les stratégies d'activation sélective du RA pour le traitement du cancer du sein avancé RA⁺, RE⁺, HER2^-.