Lymphome B réfractaires : résultats prometteurs d’une immunothérapie CAR-T cells

Des résultats prometteurs ont été obtenus dans l'étude phase 1, ZUMA-1, qui utilise des cellules T modifiées avec un récepteur antigénique chimérique (CAR) pour traiter les patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules et réfractaires. Ces résultats ont été publiés dans le numéro de janvier de Molecular Therapy, le journal officiel de l'American Society of Gene and Cellular Therapy.

Une immunothérapie T anti-CD19

L'axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) est une immunothérapie à cellules T utilisant le principe des CAR-T cells. Dans le traitement CAR-T cells avec le l'axicabtagene ciloleucel (KTE-C19), les lymphocytes T du malade sont isolées de son sang et sont manipulées dans l'usine de fabrication centrale de Kite Pharma pour intégrer un gène codant un récepteur de membrane qui va cibler la protéine CD19 à la surface des lymphocytes de lymphome B. Ces lymphocytes T modifiés CD19 (CAR-T cells CD19) sont ensuite réinjectés chez le même malade. C’est une forme de « mini-autogreffe ». Les lymphocytes T axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) sont capables de reconnaître des cellules de lymphome qui expriment CD19 et de les cibler pour les détruire.

Une étude multicentrique de phase 1

L'objectif de la phase 1 de l'étude ZUMA-1 était de déterminer la tolérance du l’axicabtagene ciloleucel (KTE-C19), et la dose maximum tolérable, chez des malades atteints de lymphome B diffus à grandes cellules qui étaient réfractaires à un traitement comprenant un anti-CD20 et de l'anthracycline. L'étude a inclu des patients qui avaient une maladie hautement réfractaire, avec une moyenne de deux à quatre traitements antérieurs.

Il s'agit également de la première étude multicentrique d'une thérapie CAR-T cells CD19 qui permet de tester le processus de production de CAR-T cells dans un laboratoire centralisé. L'équipe de recherche de Moffitt, dirigée par Frederick L. Locke, rapporte que le processus de fabrication de l’axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) a réussi chez les 7 patients inclus et a été achevé dans un délai d'environ deux semaines.

Après la fabrication du l’axicabtagene ciloleucel (KTE-C19), les cellules ont été expédiées de nouveau à Moffitt et aux autres hôpitaux où les patients ont été traités avec une chimiothérapie de conditionnement suivie d'une perfusion de ciloleucel axicabtagène (KTE-C19) CAR-T cells.

Des résultats très prometteurs

Les chercheurs ont observé que les axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) CAR-T cells provoquent une toxicité attendue, mais gérable, sur une période médiane de suivi de neuf mois.

Sur les 7 patients traités par les axicabtagène ciloleucel (KTE-C19) CAR-T cells, un patient a présenté une toxicité dose-limitante en raison d'un syndrome de libération des cytokines et d’une neurotoxicité.

Les axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) CAR-T cells donnent à une activité clinique prometteuse : le taux de réponse global est de 71% (5 patients sur 7) et 4 patients ont développé une réponse complète rapide dans un délai d'un mois après le traitement.

Le traitement est également durable avec 43 pour cent, soit 3 patients, restant en rémission complète après un an.

En pratique clinique

Les lymphomes à cellules B représentent 85 pour cent de tous les lymphomes non hodgkiniens et 30 pour cent de ces patients sont diagnostiqués avec un lymphome B diffus à grandes cellules. Il s’agit d’un cancer agressif qui nécessite un traitement intensif, mais la moitié des malades récidivent après le traitement standard et ne répondent pas aux autres chimiothérapies (maladie réfractaire = 8 % de réponse avec les chimiothérapies conventionnelles).

Les résultats prometteurs de la phase 1 ont conduit à l'initiation d'une phase 2 pivotale dans le lymphome non hodgkinien agressif, qui comprend le lymphome B diffus à grandes cellules, le lymphome B primitif médiastinal et le lymphome folliculaire transformé.

Les progrès importants dans la gestion des effets secondaires et la modulation des effets CAR-T cells (niveau d’activité, gestion du syndrome cytokinique, durée de vie…) permettent d’espérer des progrès considérables dans la hémopathies et les cancers réfractaires, mais à un prix qui en restreindra certainement les indications. La présentation de ces résultats à l’ASH 2016 avait fait littéralement « bondir » dans la journée le cours de l’action de la société Kite Pharma.