Un triplet, associant acalabrutinib (A), venetoclax (V) et obinutuzumab (O), permettrait à un large groupe de patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique (LLC) d'atteindre des rémissions profondes et est très efficace chez les patients présentant des formes à haut risque de la maladie.

Bien que l'association venetoclax (V) plus obinutuzumab (O) soit un schéma thérapeutique de première ligne très efficace pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC), les résultats restent sous-optimaux pour les patients à haut risque. L'efficacité de l'ibrutinib plus VO chez ces patients est encourageante, mais les toxicités cardiaques et infectieuses sont fréquentes. Un triplet limité dans le temps avec l’acalabrutinib (A), BTKi plus sélectif, a été testé dans une étude de phase 1 présentée au congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH).

La cohorte initiale de l'essai, qui incluait des patients atteints de LLC, tous sous-types confondus, montre qu'un triplet d'acalabrutinib, de venetoclax et d'obinutuzumab produit des rémissions profondes chez 89% des participants et 83% des patients à haut risque.

83% de MRD négative et 93% de SSP à 3 ans

Après un suivi médian de 35 mois, 83% des patients souffrant de LLC à haut risque avaient une maladie résiduelle minimale (MRD) indétectable à 10^-5 dans leur moelle osseuse. Et 45% ont eu la réponse mesurable la plus profonde au traitement : une rémission complète et une MRD indétectable dans la moelle osseuse (à 10^-6).

Dans l'ensemble, le traitement a été bien toléré, avec de faibles taux de complications cardiovasculaires et d'infections. Après près de trois ans de suivi, 93% des participants de l'essai étaient encore en vie sans aucune progression de leur maladie.

L'étude a en partie soutenu la mise en route d'un vaste essai de phase III avec ce triplet pour les patients atteints de LLC sans maladie à haut risque.

Un essai de phase 2 intégrant les TP53

L'essai de phase 2, mené au Dana-Farber, au Beth Israel Deaconess Medical Center, au Stamford (Conn.) Hospital et au Lifespan Health System, à Rhode Island, porte sur 68 patients atteints de LLC non traitée auparavant (1^ère ligne), dont 41 avaient une mutation et/ou une délétion du gène TP53 dans leurs cellules tumorales une anomalie associée à une forme agressive de la maladie.

Les patients ont été traités avec de l'acalabrutinib (inhibiteur de BTK), de l'obinutuzumab (anticorps anti-CD20) et du venetoclax (inhibiteur sélectif de BCL2) selon un calendrier précis qui pouvait se poursuivre jusqu'à 16 cycles.

Une nouvelle stratégie en 1^ère ligne

Le triplet AVO est très actif et bien toléré en première ligne sur une population de LLC, enrichie en maladie à haut risque : 83% des patients TP53 atteignent une rémission médullaire complète après 15 mois de traitement. Les réponses sont durables, avec 93% de survie sans progression chez tous les patients après un suivi médian de près de 3 ans. De faibles taux de toxicités cardiaques et infectieuses ont été observés.

Ces données démontrent l’intérêt de l'utilisation de cette trithérapie chez les patients atteints de LLC à haut risque.