Cancers de l’ovaire : pas de bénéfice des anti-PDL1 dans la prise en charge précoce

La prise en charge des cancers de l’ovaire de stade avancé (stade FIGO III - IV), en première ligne, et notamment concernant les traitements de maintenance, a été récemment actualisée sur les données des différentes études (PAOLA-1, PRIMA, VELIA), via la recherche des mutations BRCA et de la recombinaison homologue systématiques permettant un accès aux inhibiteurs de PARP +/- en association au Bevacizumab.

Pour autant la place de l’immunothérapie reste à ce jour incertaine, bien qu’un rationnel biologique via une augmentation de l’infiltration immunitaire en présence de Bevacizumab ai été retrouvé dans plusieurs essais, et des résultats favorables de combinaison notamment dans les cancers du poumon.

Prise en charge précoce : population en ITT et PDL1+.

L’étude de phase III IMagyn 050, publiée récemment dans le JCO par K. Moore, évaluant chez les patientes nouvellement diagnostiquées d’un cancer de l’ovaire stade III-IV, l’adjonction de l’Atezolizumab en combinaison avec une chimiothérapie par Carboplatine Paclitaxel et Bevacizumab, est négative concernant son critère de jugement principal à savoir la survie sans progression, en intention de traiter et chez les patientes PDL1+.

En pratique, 1301 patientes ont été randomisées entre Mars 2017 et Mars 2019, selon un schéma 1-1 : 651 dans le bras Atezolizumab (22 cycles) + Bevacizumab (22 cycles) + Carboplatine Paclitaxel (6 cycles) et 650 dans le bras Placebo + Bevacizumab + Carboplatine Paclitaxel. 784 patientes (60%) présentaient une tumeur PDL1+ (≥ 1% selon la technique VENTANA), et de manière homogène dans les 2 groupes. Les patientes devaient présenter un cancer de l’ovaire de stade FIGO III-IV, récemment diagnostiqué ayant bénéficié d’une chirurgie de cytoreduction première avec maladie résiduelle ou pour lesquelles une prise en charge néo adjuvante avec chirurgie intervallaire était prévue.

Les patientes étaient stratifiées selon le stade FIGO (III vs IV), le PS (0 vs 1/2), le statut PDL1 (<1% vs ≥ 1%), et la stratégie thérapeutique (chirurgie première ou intervallaire). Les critères de jugements principaux étaient la survie sans progression et la survie globale dans la population en intention de traiter et chez les PDL1+. Les critères de jugement secondaire étaient le taux de réponse objective, la durée de réponse, la tolérance.

Pas de bénéfice en survie sans progression, quel que soit la population.

La population, homogène dans les 2 groupes, a un âge médian de 59 ans dans le groupe expérimental et 60 ans dans le groupe placebo, une prise en charge chirurgicale première pour 74% et 75% des patientes respectivement, une majorité de stade III (69% dans les 2 groupes), une majorité de carcinome séreux de haut grade (75% et 77% respectivement).

Avec un suivi médian de 19.9 et 19.8 mois respectivement, l’étude est négative concernant son critère de jugement principal : la médiane de survie sans progression est de 19.5 mois dans le bras Atezolizumab vs 18.4 mois dans le bras placebo dans la population en intention de traiter (HR=0.92;

95% CI, 0.79-1.07; p= 0.28), et 20.8 mois et 18.5 mois respectivement dans la population PDL1+ (HR=0.80; 95% CI, 0.65-0.99; p=0.038).

Les données de survie globale sont immatures mais les premiers résultats ne retrouvent pas de différence : Taux de survie globale à 2 ans de 81% et 79% respectivement en ITT et de 82% et 83% respectivement dans la population PDL1+. Concernant les critères de jugement secondaires, le taux de réponse objective en ITT était similaire dans les 2 groupes : 93% dans le bras expérimental et 89% dans le bras contrôle, et dans la population PDL1+ de 92% et 90% respectivement.

Une tendance chez les PDL1 ≥ 5%.

Des analyses exploratoires ont testé plusieurs sous-groupes et notamment dans la population PDL1 ≥5% (soit environ 20% des patientes) où les résultats semblent plus intéressants avec une tendance favorable à la combinaison : la médiane de survie sans progression n’est pas atteinte dans le bras Atezolizumab vs 20.2 mois dans le bras Placebo. Le sous type histologique ne semble quant à lui n’avoir aucun impact.

Concernant la tolérance, l’incidence des effets secondaires de grade 3-4 est plus importante dans le bras expérimental (79% vs 73% dans le bras contrôle), avec une majorité de neutropénie (21% dans les 2 groupes), d’hypertension (18% vs 20%), anémie (12% dans les 2 groupes).

Ces résultats décevants ne permettent pas de positionner l’immunothérapie dans cette population, bien que les données laissent entendre qu’il existe très probablement une population non complètement identifiée qui bénéficierait de cette combinaison. La problématique de cette étude est possiblement l’absence de traitement par inhibiteur de PARP qui a potentiellement pu pénaliser les résultats. On attend donc avec impatience les résultats des études combinant ces thérapeutiques (FIRST, ATHENA…).