CBNPC : déception pour le nératinib chez les porteurs de mutation ERBB2

Les mutations de ERBB2 constituent des drivers oncogéniques dans 2 à 4 % des cancers pulmonaires, entrainant une activation constitutive de l’activité kinase et une transformation oncogénique. Les mutations de ERBB2 les plus fréquentes dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) sont l’insertion de l’exon 20 ainsi que la duplication au sein du domaine tyrosine kinase. Ces mutations de ERBB2 représentent des cibles thérapeutiques potentielles via les inhibiteurs de tyrosine kinase HER2.

Le nératinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) pan-HER irréversible, actif sur un large spectre de mutations de ERBB2 et de tumeurs.

 

Deux essais de phase II : 4201 et SUMMIT

Une méta-analyse a comparé deux études de phase II, PUMA-NER-4201 (4201) et PUMA-NER-5201 (SUMMIT), ont évalué l’efficacité et la tolérance du nératinib en monothérapie ou en association avec le temsirolimus (4201) ou le trastuzumab (SUMMIT) chez des patients atteints de CBNPC mutés ERBB2.

Dans 4201, le nératinib était administré à 240 mg/j par voie orale, seul ou avec temsirolimus IV (8 mg/semaine, possible escalade à 15 mg). Les patients en monothérapie pouvaient passer à la combinaison en cas de progression.

Dans SUMMIT, le nératinib (240 mg/j) était donné seul ou avec trastuzumab IV (8 mg/kg initial, puis 6 mg/kg toutes les 3 semaines). L’ajout de vinorelbine était possible en cas de progression sous monothérapie.

Le traitement se poursuivait jusqu’à progression, toxicité majeure, retrait du consentement ou décès. Une prophylaxie antidiarrhéique par lopéramide était obligatoire au premier cycle.

Le critère principal était le taux de réponse objective (ORR) : dans 4201, ORR globale ; dans SUMMIT, ORR à 8 semaines.

 

Des résultats d’efficacité maigre et de tolérance mitigée

Soixante patients ont été inclus dans l’étude 4201, dont 17 traités par nératinib en monothérapie et 43 par nératinib associé au temsirolimus. Par ailleurs, on retrouve 78 patients dans l’étude SUMMIT, dont 26 en monothérapie par nératinib et 52 avec nératinib plus trastuzumab, ont reçu le traitement.

Les taux de réponse objective étaient faibles : 0 % dans 4201 et 3,8 % dans SUMMIT avec le nératinib en monothérapie, 14,0 % avec l’association nératinib + temsirolimus et 9,6 % avec l’association nératinib + trastuzumab. Cinq patients présentant des insertions de l’exon 20 de ERBB2, les mutations faux-sens L755P et D769Y, ou une nouvelle fusion ERBB2-SHC1, ont eu des réponses d’une durée supérieure ou égale à un an, dont un en monothérapie, deux sous nératinib + temsirolimus et deux sous nératinib + trastuzumab.

Les événements indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 sont survenus chez 23,5 % des patients dans 4201 et 34,6 % dans SUMMIT avec la monothérapie, chez 37,2 % des patients traités par nératinib + temsirolimus et 48,1 % de ceux traités par nératinib + trastuzumab. Les effets indésirables les plus fréquents étaient d’origine gastro-intestinale.

Dans ces deux études, les taux de réponse au nératinib en monothérapie, inhibiteur pan-HER, étaient faibles (≤ 5 %) chez les patients atteints de cancers pulmonaires mutés ERBB2, ce qui confirme les résultats précédents obtenus avec le dacomitinib, l’afatinib et le lapatinib dans cette population.

 

Conclusion

En conclusion, le nératinib en monothérapie présente une activité limitée dans les cancers pulmonaires mutés ERBB2. Les associations avec le temsirolimus ou le trastuzumab n’améliorent pas significativement les résultats globaux, bien que des réponses durables aient été observées chez un sous-groupe restreint de patients. En revanche, des résultats prometteurs ont été rapportés avec les conjugués anticorps–médicament, tels que le trastuzumab déruxtecan et le trastuzumab emtansine (il n’existe pas AMM actuellement en France pour ces molécules), ainsi qu’avec de nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase comme le pyrotinib, le poziotinib et le zongertinib, en cours de développement, chez des patients porteurs de mutations de ERBB2.