Adénocarcinome du pancréas avancé / métastatique : les promesses d’un inhibiteur sélectif de KRAS G12D

L’adénocarcinome du pancréas (AP) est un cancer agressif avec un taux de survie globale (SG) à 5 ans de 11 %, tous stades confondus. Au diagnostic, dans 80 % des cas, il n’est pas accessible à une résection du fait de son envahissement vasculaire local ou de la présence de métastases (APm). Des traitements palliatifs de chimiothérapie sont alors proposés, avec en première ligne un triplet par (m)FOLFIRINOX (ECOG PS 0-1, < 75 ans) ou un doublet par gemcitabine plus nabpaclitaxel (GemNab).

L’un des drivers oncogénique majeur dans l’APm est la mutation de l’oncogène KRAS, observée dans 85 % des cas, et plus spécifiquement la mutation KRAS^G12D retrouvée dans près de 40 % des APm.

INCB161734 a donc été évalué en phase I chez des patients avec tumeurs solides mutées KRAS^G12D, parmi lesquelles des APm. Des résultats préliminaires d’efficacité et de tolérance ont été présentés au congrès de l’ASCO GI 2026 dans cette dernière situation.

 

Méthodologie

Il s’agissait d’une étude multicentrique de phase I de première administration per os chez l’Homme de l’inhibiteur sélectif KRAS^G12D avec escalade de doses. Les patients inclus devaient être âgés de ≥ 18 ans et être atteints d’une tumeur solide avancée/métastatique mutée KRAS^G12D avec notamment une cohorte d’expansion pour l’APm.

Au sein de cette cohorte spécifique pour l’APm, le traitement expérimental INCB161734 était évalué en en monothérapie et en combinaison à une chimiothérapie par mFOLFIRINOX ou GemNab, chez des patients qui avaient reçu au maximum un traitement antérieur dans le cadre de la maladie métastatique.

L’objectif principal était l’évaluation de la tolérance du traitement. Les objectifs secondaires principaux étaient l’évaluation de la pharmacocinétique de INCB161734 et de son efficacité préliminaire (selon les critères RECIST v1.1).

 

Résultats

L’escalade des doses quotidiennes de INCB161734 allait de 200 mg à 1 600 mg en augmentation progressive avec doses recommandées pour l'expansion de 600 mg/jour et 1 200 mg/jour.

Au total, 61 patients ont reçu le traitement INCB161734 en monothérapie à posologie de 1 200 mg/j. Leur moyenne d’âge était de 63 ans, 70 % avaient des métastases hépatiques et le nombre médian de traitements antérieurs reçus était de 2. La tolérance de INCB161734 était correcte avec 20 % d’effets secondaires de grade ≥ 3 rapportés. On notait principalement des toxicités digestives gérables, de grade 1-2 (nausées, vomissements, diarrhée) et une asthénie.

A partir de données d’efficacité disponibles pour 41/61 patients, le taux de réponse objective était de 37 % avec un taux de contrôle de la maladie de 78 %.

En parallèle a été débutée la cohorte d’escalade de dose de INCB161734 en association à la chimiothérapie (mFOLFIRINOX ou GemNab). A ce jour, les données restent très sommaires (une dizaine de patients) mais aucun événement indésirable grave n’a été rapporté et la tolérance de l’association de INCB161734 avec la chimiothérapie apparaît correcte, avec un signal d’efficacité intéressant (taux de réponse objective de 50 % et taux de contrôle de la maladie de 80 % avec INCB161734 à posologie de 1 200 mg/j).

 

Conclusion

Ces premiers résultats de tolérance et d’efficacité du nouvel inhibiteur sélectif ON/OFF KRAS^G12D sont très encourageants puisque l’on observe, certes dans une population sélectionnée, un taux de réponse objective de près de 40 % (et taux de contrôle de près de 80 %) en monothérapie, chez des patients principalement traités en 3ème ligne pour un APm.

Il est toutefois nécessaire d’obtenir plus d’informations sur l’efficacité de ce traitement expérimental (durée de réponse, données de survie, données de tolérance et d’efficacité/de survie en association à la chimiothérapie).

En 2026, le déploiement d’un essai de phase III qui évaluera INCB161734 en association à la chimiothérapie (mFOLFIRINOX ou GemNab) en L1 de l’APm muté KRAS^G12D est déjà prévu. L’inclusion des patients dans des essais évaluant ces nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses est à encourager.