Hémopathies lymphoïdes B en rechute/réfractaire : le pirtobrutinib pour les intolérants aux BTKi covalents

Les inhibiteurs covalents de la tyrosine kinase de Bruton (cBTKi), tels que ’ibrutinib, l’acalabrutinib et le zanubrutinib ont révolutionné le traitement des patients atteints d’hémopathies lymphoïdes B indolentes. Cependant, de nombreux patients développent une intolérance aux cBTKi en raison d’effets indésirables (fibrillation auriculaire, saignements, diarrhée, éruptions cutanées, douleurs articulaires ou infections) ¹. Ainsi, près de la moitié des patients sous ibrutinib arrêtent le traitement à cause de ces effets, qui peuvent influencer négativement l’efficacité du traitement ².

Les cBTKi de nouvelle génération, plus sélectifs, présentent également des effets indésirables qui peuvent engendrer des interruptions de traitement. Les auteurs de cette étude ont évalué un inhibiteur non covalent très sélectif, le pirtobrutinib, chez des patients intolérants aux cBTKi et atteints d’hémopathies B indolentes en rechute et/ou réfractaires ³.

Une étude multicentrique de phase 1/2

Au 29 juillet 2022, 773 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), de lymphome à cellules du manteau (LCM) ou d’autres lymphomes non hodgkiniens (LNH) ont été inclus dans l’étude BRUIN : dans la phase 1, les patients ont reçu du pirtobrutinib à des doses allant de 25 à 300 mg par jour, pendant des cycles de 28 jours, et dans la phase 2, la dose recommandée était de 200 mg par jour. Les patients sous traitement anticoagulant ou antiplaquettaire, et ayant un antécédent de fibrillation auriculaire ou une fibrillation auriculaire contrôlée étaient autorisés.

Le traitement par pirtobrutinib était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou le retrait du patient. Parmi ces patients, 597 avaient reçu un traitement par cBTKi et 127 patients avaient arrêté ce traitement en raison d’une intolérance, sans progression de la maladie (ibrutinib n=120, acalabrutinib n=9 et zanubrutinib n=3). Leur âge moyen était de 70 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 avec un temps médian entre l’arrêt du traitement par cBTKi et le début du traitement par pirtobrutinib était de 18,8 mois.

Un meilleur profil de tolérance cardiovasculaire

Avec une durée médiane de 15,3 mois, 65 (51,2%) patients sont toujours sous traitement par pirtobrutinib. L’événement indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt des cBTKi sont les troubles cardiaques (n=40, 31,5%), en particulier la fibrillation auriculaire (n=30, 23,6%). La principale raison ayant nécessité l’interruption du traitement par pirtobrutinib est la progression de la maladie (26,8%) tandis que 20 patients (15,7%) arrêtant le pirtobrutinib en raison d’événements indésirables (n=13) ou du décès (n=7).

Les principaux effets indésirables, tous grades confondus, liés au pirtobrutinib, sont la fatigue (39,4%), la neutropénie (37,0%) et la diarrhée (29,9%) tandis que des infections de grade ≥3 survenaient chez 24,4 % des patients. Des réductions de dose ont été nécessaires chez 9% des patients. Parmi les patients ayant arrêté un cBTKi pour un problème cardiaque, 75% n’ont pas eu de récidive de leur EI cardiaque. Aucun patient n’a arrêté le pirtobrutinib pour le même EI qui avait conduit à l’arrêt du cBTKi précédent.

Une efficacité prometteuse chez les patients intolérants

Parmi les patients intolérants aux cBTKi, 78 patients atteints de LLC/SLL et 21 patients atteints de LCM ont été évalués pour déterminer l’efficacité du traitement par pirtobrutinib. Le taux de réponse globale (RG) chez les patients atteints de LLC/SLL était de 76,9% (IC95% ; 66,0-85,7), avec 58 patients (74,4%) en réponse partielle, 2 patients (2,6%) en réponse partielle incluant une lymphocytose et 12 patients (15,4%) en maladie stable. Pour les patients atteints de LCM, le taux de RG était de 81,0% (IC95% ; 58,1-94,6), incluant 9 patients (42,9%) en réponse complète et 8 patients (38,1%) en réponse partielle.

Avec un suivi médian de 19,4 mois pour les patients atteints de LLC/SLL et de 14,8 mois pour ceux atteints de LCM, la médiane de survie sans-progression (SSP) était de 28,4 mois (IC95% ; 21,8-NA) chez les patients atteints de LLC/SLL, et n’était pas atteinte pour les patients atteints de LCM. A 18 mois de suivi, les taux de SSP étaient de 74,2% (IC95% ; 61,5-83,3) pour les patients atteints de LLC/SLL et de 61,9% (IC95% ; 33,1-81,3) pour ceux atteints de LCM ; et les taux de survie globale étaient de 84,1% (IC95% ; 72,9-90,9) pour la LLC/SLL et de 72,4% (IC95% ; 45,6-87,6) pour le LCM.

Conclusion

Les résultats de l’étude BRUIN révèlent que la monothérapie par pirtobrutinib est bien tolérée et efficace chez les patients intolérants aux cBTKi. La majorité des patients n’ont pas connu de récidive du même événement indésirable qui avait conduit à l’arrêt du cBTKi. Par ailleurs, les patients ayant arrêté les cBTKi en raison d’une intolérance ont présenté des taux de réponse prometteurs avec le pirtobrutinib, ce qui suggère que ce traitement pourrait être une option intéressante pour prolonger l’inhibition de BTK chez les patients intolérants, sans progression de la maladie.

 

 

Références

1. Lewis KL, Cheah CY. Non-Covalent BTK Inhibitors-The New BTKids on the Block for B-Cell Malignancies. J Pers Med 2021;11.
2. Roeker LE, DerSarkissian M, Ryan K, et al. Real-world comparative effectiveness of acalabrutinib and ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv 2023;7:4291-301.
3. Shah NN, Wang M, Roeker LE, et al. Pirtobrutinib monotherapy in Bruton tyrosine kinase inhibitor-intolerant patients with B-cell malignancies: results of the phase I/II BRUIN trial. Haematologica 2024.