Cette étude multicentrique a analysé 281 patients suivis pour une thrombocytémie essentielle (TE) avec mutation de la calréticuline (CALR) ; une fréquence allélique >60 % est associée à une transformation en myélofibrose secondaire (MFS) plus rapide, en particulier en cas de mutations CALR de type 1 et de type indéterminé.

Une mutation de la calréticuline (CALR) est retrouvée chez 30 % des patients atteints de thrombocytémie essentielle (TE).

Il existe 2 types de mutation CALR : une délétion de 52 pb (type 1/CALR-1) et une insertion de 5 pb (type 2/CALR-2), ainsi que d'autres variants rares (CALR-indéterminé).

Fréquence et impact du type de mutation CALR

Cette étude multicentrique a inclus 281 patients atteints de TE avec mutation CALR. Au total, 152 (54 %) patients étaient CALR-1, 101 (36 %) CALR-2 et 28 (10 %) CALR-indéterminé. La charge allélique moyenne était de 40,8 % (+15,3) pour l'ensemble de la population, sans différence significative en fonction du type de mutation.

Les patients CALR-indéterminé avaient un âge plus avancé (p = 0,014) ; le sexe masculin était plus fréquent dans les CALR-1 (p = 0,04) ; et les patients CALR-2 avaient une numération plaquettaire plus élevée (p = 0,001).

Évolution et impact de la charge allélique CALR

Au cours d'un suivi médian de 8,6 ans, 25 patients (8,9 %) sont décédés. Deux patients (0,7 %) ont développé une leucémie aigue myéloïde. Une complication thrombotique (49 artérielles, 3 veineuses) est survenue chez 45 (16,0 %) patients au diagnostic et au cours du suivi. Une hémorragie majeure est survenue chez 4 patients (2,0%).

Au total, 21 patients (7,5 %) avaient une charge allélique CALR élevée (>60%) ; parmi eux, la mutation CALR indéterminée était plus fréquente :  28,6 % contre 8,5 % chez les patients avec un taux de CALR faible (p = 0,008). Des mutations additionnelles dans les gènes myéloïdes étaient plus fréquemment observées chez les patients ayant un taux de CALR élevé (66,7 % versus 30,2 % ; p = 0,013).

Une survie plus courte

Au total, 17,8 % (n = 50) des patients ont évolué en MFS après une médiane de 14,6 ans, dont 52,4 % des patients à CALR élevé (n = 11) et 15,0 % (n = 39) des patients à CALR faible (p < 0,001) ; la survie sans myélofibrose était significativement plus courte chez les patients CALR-1 (HR 2,0 ; p = 0,04) et les patients CALR-indéterminée (HR 2,7 ; p = 0,03), en utilisant CALR-2 comme référence.  L'impact d'une charge allélique CALR >60 % sur l’évolution en MFS était indépendant du type de mutation CALR (p = 0,017).

En analyse multivariée, seuls le sexe masculin et la charge allélique CALR >60 % étaient significatifs (p = 0,04 et p = 0,005, respectivement).

Conclusion

En conclusion, une charge allélique CALR >60 % est associée à un risque plus élevé et plus rapide de progression en myélofibrose chez les patients atteints de thrombocytémie essentielle. Ce risque est similaire à celui des patients ayant une charge allélique JAK2V617F >35 %.