Onco-Thoracique
CBNPC métastatique réarrangé ALK : le lorlatinib offre une réponse durable
Les inhibiteurs de tyrosine kinase n’ont cessé d’évoluer et la troisième génération arrive avec des résultats prometteurs. C’est notamment le cas pour le lorlatinib dont les résultats à 3 ans confirment les bénéfices mais au prix d’effets indésirables non négligeables.
- Ekaterina Chvileva/iStock
Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNC) représente 85% des cancers pulmonaires. Dans 3 à 7% d’entre eux, on retrouve un réarrangement du gène ALK, ce qui leur confère une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI). De nouvelles molécules tirant avantage de cette sensibilité sont actuellement en développement.
Dans ce contexte, CROWN est un essai de phase III randomisant 296 patients atteints d’un CBNPC métastatiques, ALKpos et naïfs de traitements. Les patients ont été répartis dans deux groupes : un bras crizotinib (TKI de 1ère génération) à 250 mg deux fois par jour et un bras lorlatinib (TKI de 3ème génération) à 100 mg/jour.
Précédemment dans l’essai CROWN…
L’analyse intermédiaire planifiée de l’essai CROWN avait montré une médiane de survie non atteinte dans le bras expérimental lorlatinib et une médiane de survie sans progression de 9,3 mois (7,6-11,1, HR=0,28 [IC à 95% 0,19-0,41], p<0,001) dans le bras standard crizotinib. Le taux de réponse était de 76% pour le lolatinib contre 52% pour le crizotinib, et les taux de réponse intracrânienne de 82% pour le lorlatinib contre 23 % pour le crizotinib. La durée de réponse intracrânienne était elle aussi significativement plus longue dans le bras lorlatinib (HR=0,07, IC à 95% = 0,03-0,17).
Dans un article récemment paru dans The Lancet, les auteurs rapportent les résultats d’une analyse non planifiée sur des données d’efficacité globale et intracrânienne, ainsi que les données de tolérance après 3 ans de suivi.
Analyse à 3 ans de suivi
Fin 2021, à la date de l’analyse de suivi à 3 ans, 61% des patients du groupe lorlatinib, contre 8% des patients du groupe crizotinib, sont encore sous traitement de l’étude. La durée médiane du traitement est de 33,3 mois pour les patients sous lorlatinib et de 9,6 mois pour les patients sous crizotinib.
Un total de 49 patients (33%) dans le bras lorlatinib contre 92 (63%) du groupe crizotinib, ont progressé à la date de cette analyse de suivi. Le taux de survie à 3 ans est de 64% (55-71) dans le bras lorlatinib contre 19% (12-27) dans le bras crizotinib.
Résultats sur les atteintes cérébrales
Parmi les patients avec une atteinte initiale cérébrale, le taux de survie sans progression à 3 ans est de 50% dans le bras lorlatinib mais ce pourcentage n’est pas déterminé pour le bras crizotinib. Parmi les patients sans atteinte cérébrale initiale, le taux de survie sans progression à 3 ans est de 68% versus 23 % dans les bras lorlatinib et crizotinib respectivement.
Dans la population en intention de traiter, le taux de patients sans progression intracrânienne à 3 ans est de 92% (IC à 95% 86-96) versus 38% (25-51) dans les bras respectifs lorlatinib et crizotinib. A la date de cette analyse, seulement 22 % des patients du groupe lorlatinib contre 70 % des patients du groupe crizotinib ont débuté au moins une nouvelle ligne de traitement.
Des effets indésirables importants
Concernant les données de tolérance, 100% des patients du groupe lorlatinib versus 99% des patients du groupe crizotinib ont eu un effet secondaire. Les effets indésirables de grade 3-4 étaient principalement une dyslipidémie (23% sous lorlatinib versus 0% sous crizotinib), une prise de poids (20% versus 2%), une HTA (11% versus 1%), et la survenue d’évènement cardiovasculaire (23% versus 27%).
On note aussi 39% d’évènements neurologiques et 34% de grade 1-2 (trouble cognitif, affection de l‘humeur, atteinte psychotique) sous lorlatinib. Au cours du traitement 30% des patients du groupe lorlatinib on bénéficier d’une baisse de dose.
Un trio prometteur
Cette analyse de suivi à 3 ans confirme la persistance de l’efficacité du lorlatinib par rapport au crizotinib chez les patients atteints d’un CBNPC métastatique ALKpos en 1ère ligne de traitement. Le taux de survie sans progression est favorable aussi bien chez les patients avec une atteinte cérébrale initiale que sans atteinte cérébrale initiale.
Nous rappelons que ces résultats viennent d’une analyse non planifiée, mais ils restent très encourageants. Le lorlatinib est aujourd’hui utilisable en 1ère ligne au même titre que l’alectinib et le brigatinib chez les patients atteints d’un CBNPC métastatique ALKpos. Nous n’avons cependant pas de comparaison directe entre ces 3 molécules. L’indication clinique fera probablement en fonction de type de tolérance, ajustée à chaque patient.
