Cholangiocarcinome métastatique : une nouvelle génération d’inhibiteurs FGFR ?

Au stade métastatique, le cholangiocarcinome fait partie des cancers de mauvais pronostic avec des ressources thérapeutiques rapidement épuisées. Actuellement, la mise en évidence de nombreuses altérations moléculaires ouvre la voie aux thérapies ciblées.

Les fusions et les réarrangements de FGFR-2 sont une cible en plein essor avec des inhibiteurs de FGFR arrivant progressivement à notre disposition. Le RLY-4008, 1er inhibiteur hautement sélectif de FGFR-2 permet de cibler les fusions déjà connues ainsi que des mutations de résistance de FGFR.

Dans cette étude de phase I/II présentée à l’ESMO 2022, le Dr Hollebecque et al. montrent que le RLY-4008 permet d'obtenir de très hauts taux de réponse avec un profil de tolérance favorable chez des patients naïfs d’inhibiteurs de FGFR atteint d'un cholangiocarcinome métastatique avec une fusion ou un réarrangement de FGFR-2.

Des taux de réponses encore jamais vus

Dans cette étude de phase I/II, 38 patients avec un cholangiocarcinome ayant une fusion ou un réarrangement de FGFR2 naïf d'inhibiteur de FGFR sont traités avec le RLY-4008 à dose progressivement croissante. Parmi eux, 17 sont traités à la dose recommandée pour la phase II de 70 mg/j. La majorité des patients sont encore en cours de traitement et les données de durée de réponse ne sont donc pas matures.

Parmi les 38 patients traités au total, 24 ont une réponse objective sous traitement (taux de réponse = 63,2%), et 36 ont une maladie stable ou en réponse sous traitement (taux de contrôle tumoral = 94,8%). Parmi les 17 patients traités avec la dose recommandée pour la phase II (70 mg en une prise par jour), 15 patients ont une réponse partielle (taux de réponse = 88,2%) et tous les patients ont une réduction de la taille tumorale à l'imagerie (taux de contrôle tumoral = 100%).

Un nouveau standard ?

Les principaux effets secondaires liés au traitement sont essentiellement de bas grade avec des mucites (48%), des syndromes mains-pieds (46%) et une sécheresse buccale (31%). Il n'y a pas eu d'effets secondaires de grade 4 ou 5. Les taux de diarrhées et d’hyperphosphatémie, habituellement observés avec les autres inhibiteurs de FGFR, sont ici inférieur à 15%.

Ces données sont très encourageantes pour cette population de patients avec des fusions ou des réarrangements de FGFR-2. Le taux de réponse est nettement supérieur à ceux rapportés avec les autres inhibiteurs de FGFR (entre 20 et 40% selon les études) et le profil de tolérance semble favorable, probablement du fait de l'absence d'inhibition de FGFR-1 et de FGFR-4. Nous attendons avec impatience les résultats d'études à plus grande échelle, si possible dès la 1^ère ligne.