CBNPC de stade III : le nivolumab en péri-opératoire ?

Pour les patients atteints d’un Cancer Bronchique Non Petites Cellules (CBNPC) de stade III résécable, il n’y a pas aujourd’hui de consensus concernant la stratégie préférentielle de traitement à adopter : un traitement néoadjuvant suivi d’une chirurgie ou bien une chirurgie suivie d’un traitement adjuvant ?

De plus, si la chimiothérapie fait partie du traitement péri-opératoire de ces tumeurs, l’immunothérapie en néoadjuvant est aujourd’hui disponible en accès précoce (3 cycles de nivolumab + chimiothérapie) en France suite aux résultats de l’essai Checkmate 816.

L’essai NADIM-II : l’immunothérapie en néoadjuvant mais aussi en adjuvant

La nouvelle stratégie thérapeutique explorée ici consiste en l’ajout de l’immunothérapie à la fois en néoadjuvant associée à la chimiothérapie mais aussi en adjuvant en monothérapie. Si la question de l’efficacité semble primordiale pour proposer un tel traitement à nos patients, la toxicité l’est tout particulièrement, car l’exposition à l’immunothérapie n’en est que prolongée chez des patients normalement guéris, car opérés en résection complète de leur tumeur.

L’essai NADIM-II est un essai de phase II en ouvert qui a randomisé 86 patients atteints d’un CBNPC de stade IIIA ou IIIb entre soit une chimiothérapie néoadjuvante, soit une chimio-immunothérapie néoadjuvante à base de platine. Le nivolumab étant la molécule du bras expérimental. Au sein du bras expérimental, en cas de résection R0, une immunothérapie de consolidation était proposée pour 6 mois.

Des résultats d’efficacité et de tolérance rassurants

Comme cela a déjà été démontré dans l’essai Checkmate 816, le taux de réponse pathologique complète a été observée chez 37 % des patients du bras expérimental versus 7 % des patients du bras chimiothérapie néoadjuvante seule. A noter un meilleur bénéfice chez les patients avec une tumeur exprimant un taux de PDL1 > 1 %.

Concernant l’efficacité : à 24 mois le taux de survie sans rechute était de 67,2 % [IC95 % : 55,8-81,0] dans le bras expérimental avec nivolumab en maintenance 6 mois, versus 40,9 % [IC 95 % : 26,2-63,6]. Le bénéfice était de même visible concernant la survie globale : on observe un taux de survie à 24 mois de 85,0 % dans le groupe expérimental versus 63,6 % dans le bras standard (HR = 0,43, IC 95 % : 0,19-0,98]. Aucun délai dans la chirurgie n’a été imputable aux effets secondaires.

Concernant la toxicité en néoadjuvant: on note 19 % de grade 3-4 dans le groupe expérimental versus 19 % dans le groupe contrôle. La neutropénie fébrile et les diarrhées étaient les évènements indésirables les plus fréquents (5 % et 4 % respectivement) du bras expérimental. 

Une analyse exploratoire de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) a montré de façon intéressante une association entre le taux d’ADNtc et la survie globale ; entre le taux d’ADNtc pré-traitement avec la taille tumorale. Dans la cohorte, 67% des patients du groupe expérimental avaient négativer leur ADNtc en post opératoire après le traitement expérimental versus 44 % des patients du groupe contrôle.

Pour conclure, l’essai NADIM-II est en faveur d’un traitement péri-opératoire associant du nivolumab en néoadjuvant et en adjuvant. Cependant, une analyse des toxicités à long-terme et notamment de l’ajout de 6 mois d’immunothérapie reste à évaluer.