Botulisme : un mécanisme favorisant la survie neuronale lors d'une intoxication a été identifié

Des chercheurs révèlent comment les fragments d'ARNt 5'LysTTT protègent les neurones intoxiqués par la toxine botulique en bloquant la ferroptose.

"Les neurotoxines botuliques (BoNT) sont les toxines biologiques les plus puissantes connues chez l'Homme, avec une dose létale estimée à environ 1 ng/kg. Ces toxines sont les agents responsables du botulisme, une maladie neuroparalytique grave et potentiellement mortelle qui touche aussi bien les êtres humains que les animaux. Paradoxalement, elles constituent également la base de diverses applications cosmétiques et thérapeutiques. (…) Nous savons depuis longtemps que la toxine botulique de type A induit une paralysie sans tuer les neurones, contrairement aux autres sérotypes de botulinum. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables de la survie neuronale demeurent largement inexpliqués", ont indiqué des scientifiques de l'Université hébraïque de Jérusalem.

Botulisme : les fragments d'ARNt 5'LysTTT régulent la réponse cellulaire à l'intoxication

C’est pourquoi ces derniers se sont penchés sur la question dans le cadre d’une étude publiée dans la revue Genomic Psychiatry. Pour mener à bien les travaux, ils ont utilisé des technologies génomiques avancées afin d’examiner les modifications moléculaires des cellules de neuroblastome humain après une exposition aux neurotoxines botuliques. Cette analyse a révélé des altérations importantes des petites molécules d'ARN, en particulier des fragments d'ARN de transfert (tRF). Les auteurs ont découvert qu'après une intoxication à la toxine, les neurones accumulent des tRF spécifiques, notamment ceux dérivés de l'ARNt de la lysine (appelés tRF 5'LysTTT). Ces fragments interagissent avec des protéines et des molécules d'ARN clés impliquées dans la régulation de la ferroptose, une forme de mort cellulaire programmée caractérisée par une peroxydation lipidique dépendante du fer.

Bloquer "les voies de mort cellulaire tout en permettant à la toxine de garder ses effets thérapeutiques"

Dans le détail, les tRFs 5'LysTTTs favorisent la survie neuronale en ciblant simultanément plusieurs mécanismes qui, autrement, déclencheraient la ferroptose. "Ces tRFs interagissent avec une protéine appelée HNRNPM et l'ARNm de CHAC1, bloquant ainsi efficacement les voies de mort cellulaire tout en permettant à la toxine de garder ses effets thérapeutiques." Selon les auteurs, des fragments spécifiques d'ARNt agissent comme des sauveteurs cellulaires, empêchant les neurones de subir une ferroptose malgré les conditions stressantes induites par la toxine. "De plus, environ 20 % des tRF induits par la toxine partageaient un motif de 11 nucléotides, le motif CCGGATAGCTC, inclus dans les tRF LysTTT et LysCTT." Celui-ci suggère une réponse cellulaire coordonnée à l'intoxication, conservée d'une espèce à l'autre.

Vers le développement de nouvelles pistes thérapeutiques ?

L’équipe estime que ces tRF protecteurs pourraient être exploités thérapeutiquement dans d'autres pathologies où la prévention de la mort neuronale est cruciale. "Comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine des effets de la BoNT/A pourrait permettre d'améliorer les formulations thérapeutiques, avec une durée et une efficacité optimisée. Cela pourrait être particulièrement bénéfique pour les patients nécessitant des traitements réguliers pour des maladies chroniques", a conclu Osnat Rosen, qui a participé à l’étude.