Maladie d’Erdheim-Chester : une grande cohorte internationale confirme une mortalité durablement élevée

La maladie d’Erdheim-Chester est une histiocytose non langerhansienne rare, décrite en 1930, caractérisée par l’infiltration de multiples organes par des histiocytes spumeux, dans le cadre d’une néoplasie myéloïde clonale liée à l’activation de la voie des MAP kinases. La mutation BRAF V600E en est l’anomalie la plus fréquente, d’autres altérations de la voie, notamment sur MAP2K1, étant également décrites. Le tableau clinique est très hétérogène : atteinte osseuse des os longs, infiltration rétropéritonéale, engainement de l’aorte et de ses branches, atteintes cardiaque, neurologique ou orbitaire, diabète insipide. Cette diversité retarde souvent le diagnostic, qui repose sur la biopsie. Et le pronostic reste mal connu faute de grandes séries. L’interféron α a longtemps constitué le traitement de référence, avant l’essor des inhibiteurs de BRAF et de MEK.

1 174 patients ont été inclus

Une étude publiée dans The Lancet Haematology lien (volume 13, n° 11) rapporte une cohorte rétrospective internationale réunissant, dans dix pays dont la France, des patients atteints de la maladie confirmée par biopsie et diagnostiquée entre 1985 et 2024, avec un suivi minimal de six mois, les patients décédés avant ce délai n’étant pas exclus. Les critères principaux étaient la réponse au traitement et la survie globale, les facteurs pronostiques étant analysés par régression de Cox. Au total, 1 174 patients ont été inclus (68 % d’hommes), d’âge médian de 58 ans au diagnostic (intervalle interquartile : 47 à 67 ans).

Dans 62 % des cas (724 patients), l’atteinte était multisystémique, avec au moins quatre organes touchés. Les localisations les plus fréquentes étaient les os longs (80 %), le rétropéritoine (63 %), les gros vaisseaux (46 %), le système nerveux central (38 %) et le cœur (35 %). La mutation BRAF V600E était présente chez 643 des 1 043 patients testés (62 %), et une hématopoïèse clonale chez 250 des 690 patients explorés (36 %). Un chevauchement avec une autre histiocytose a été noté chez 14 % des patients et un second cancer chez 27 %.

Les thérapies ciblées plus efficaces

En première ligne, les traitements les plus utilisés étaient l’interféron α (34 % des 1 057 patients traités) et les thérapies ciblées, avec des inhibiteurs de BRAF ou de MEK chez environ un tiers des patients (33 %). Ces dernières ont obtenu les meilleurs taux de réponse objective : 74 % (286 sur 387) pour les inhibiteurs de BRAF et 71 % (185 sur 262) pour les inhibiteurs de MEK. Après un suivi médian de 49 mois (intervalle interquartile : 20 à 91), 261 patients (22 %) étaient décédés. L’analyse multivariée a identifié comme prédicteurs indépendants de mortalité l’âge avancé (p < 0,0001), la neurodégénérescence (HR 4,2 ; IC à 95 % : 2,4 à 7,1), une protéine C-réactive élevée (HR 3,8 ; IC à 95 % : 1,6 à 9,1), un deuxième cancer hématologique (HR 3,0 ; IC à 95 % : 1,5 à 6,0) et l’absence de réponse au traitement (HR 2,8 ; IC à 95 % : 1,6 à 5,1). Les auteurs plaident pour un dépistage précoce des patients à haut risque.

Plusieurs réserves doivent être formulées. Le caractère rétrospectif et le recrutement en centres de référence exposent à un biais de sélection, et quarante ans d’inclusion recouvrent des pratiques très différentes. Les taux de réponse comparés entre traitements ne reposent sur aucune randomisation : le choix de l’interféron ou d’une thérapie ciblée, souvent réservée aux formes sévères, expose à un biais d’indication, et les dénominateurs varient selon les analyses, avec des données manquantes pour les tests moléculaires et la réponse.

Au final, malgré les progrès des thérapies ciblées, la maladie d’Erdheim-Chester conserve une mortalité notable, associée à la neurodégénérescence, à l’inflammation, aux hémopathies secondaires et à la non-réponse au traitement. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer ces facteurs pronostiques et préciser la place respective des traitements.

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