Infertilité inexpliquée : privilégier la FIV à l'insémination intra-utérine

Les recommandations internationales placent l’insémination intra-utérine (IIU) avec stimulation ovarienne en première intention dans l’infertilité inexpliquée, avant la fécondation in vitro (FIV), alors que les données comparant directement les deux stratégies restent rares et de faible niveau de preuve. L’essai FIIX, publié le 27 octobre 2026 dans le New England Journal of Medicine lien par l’équipe de Lucy Prentice et Cynthia Farquhar, visait à combler cette lacune ; le seul essai antérieur ayant comparé l’IIU à stimulation orale à la FIV ne portait que sur 154 couples, avec des femmes de 38 à 42 ans. Il s’agit d’un essai pragmatique, randomisé, en ouvert, séquentiel et multicentrique, mené dans six cliniques néo-zélandaises, avec financement public des traitements expérimentaux.

Une durée médiane d’infertilité de 63 mois

Au total, 737 couples ont été randomisés (365 dans le groupe IIU, 372 dans le groupe FIV, dont un a retiré son consentement), avec stratification sur le centre et l’âge maternel (seuil de 36 ans). Les critères d’éligibilité exigeaient des cycles réguliers, au moins une trompe perméable et plus de 10 millions de spermatozoïdes mobiles. L’endométriose de stade III ou IV, les antécédents de chirurgie tubaire et les fibromes significatifs étaient exclus. L’âge maternel moyen était de 34,3 ans, la durée médiane d’infertilité de 63 mois et le score de Hunault médian de 18 %, soit un pronostic défavorable de conception spontanée. À l’étape 1, jusqu’à quatre cycles d’IIU avec stimulation orale (citrate de clomifène ou létrozole) étaient comparés à un cycle complet de FIV, avec transfert de tous les embryons frais et congelés. Passé sept mois, les couples sans naissance vivante ni grossesse évolutive entraient en étape 2, avec jusqu’à deux cycles de FIV dans le groupe IIU et un cycle supplémentaire dans le groupe FIV. Le critère principal était le taux cumulé de naissances vivantes de l’étape 1, avec une marge de non-infériorité de 10 points de pourcentage. Il a été analysé chez 585 couples (288 et 297) après exclusion de 151 couples inclus pendant les confinements liés à la COVID-19.

31 % de naissances vivantes avec l’IIU contre 55 % avec la FIV

Les résultats de l’étape 1 sont nets : 31 % de naissances vivantes avec l’IIU (89 sur 288) contre 55 % avec la FIV (164 sur 297), soit une différence ajustée de −24 points (IC à 95 % : −31 à −16), qui exclut la non-infériorité de l’IIU. L’analyse de sensibilité donne le même résultat, et l’analyse per protocole, réalisée a posteriori, retrouve un écart de −21 points. Le délai moyen jusqu’à la naissance vivante était de 174 jours avec l’IIU et de 143 jours avec la FIV. Après les deux étapes, en revanche, les taux cumulés étaient comparables à 20 mois : 70 % (257 sur 365) avec l’IIU suivie de la FIV si nécessaire et 71 % (265 sur 371) avec la FIV d’emblée (différence ajustée : 0 point ; IC à 99 % : −9 à 8). Le délai restait plus long dans le groupe IIU (373 contre 309 jours), et 40 % de ces couples disposaient d’embryons cryoconservés en fin d’essai contre 68 % dans le groupe FIV. Des événements indésirables graves ont touché 6 couples du groupe IIU et 14 du groupe FIV, surtout liés à l’hyperstimulation et à la ponction ovocytaire. Les grossesses extra-utérines concernaient 2 % et 1 % des couples, les grossesses multiples 1 % dans chaque groupe, et des malformations majeures ont été relevées chez un nourrisson du groupe IIU et quatre du groupe FIV.

Plusieurs limites doivent être soulignées. L’essai est en ouvert, ce qui a pu favoriser les écarts au protocole, plus nombreux dans le groupe IIU (49 contre 18 à l’étape 1). Le plan d’analyse a été modifié du fait de la pandémie, certes à données masquées, mais au prix de l’exclusion de plus d’un couple sur cinq de l’analyse principale et d’une phase 1 prolongée à sept mois pour 56 % des couples. Environ 27 à 28 % des couples n’avaient pas achevé leur traitement à sept mois. Les critères secondaires ne sont pas ajustés pour la multiplicité, et les analyses per protocole et de sous-groupes selon les antécédents de naissance vivante sont post hoc, ces antécédents étant déséquilibrés à l’inclusion en faveur du groupe FIV. Le taux de 55 % avec la FIV dépasse celui des essais antérieurs et inclut 14 % de naissances issues de conceptions spontanées. La définition de l’infertilité inexpliquée était large (anomalies spermatiques mineures, trompe unique, endométriose minime possiblement méconnue), et l’infertilité ancienne des couples limite la généralisation. 

Une évaluation médico-économique nécessaire.

Le contexte néo-zélandais d’un financement public diffère de celui de l’Assurance maladie française, qui prend en charge, sous conditions d’âge, un nombre limité d’inséminations et de tentatives de FIV. Les auteurs estiment que ces résultats remettent en question les recommandations internationales actuelles : l’IIU n’est pas non inférieure à la FIV en première intention, même si la stratégie séquentielle aboutit au même taux cumulé de naissances vivantes à 20 mois. Le choix du traitement initial doit reposer non seulement sur l’efficacité, mais aussi sur le coût, l’accès aux soins, les préférences des patients, la charge du traitement et la sécurité. Une évaluation médico-économique adaptée serait utile avant toute modification des pratiques.F