Onco-Thoracique/ESMO 2026
Cancer du poumon non à petite cellules : le divarasib, inhibiteur oral de KRAS G12C de nouvelle génération s'imposera-t-il comme nouveau standard ?
L'essai clinique de phase III Krascendo 1 a évalué l'efficacité et la tolérance du divarasib en comparaison directe avec les inhibiteurs de première génération approuvés (sotorasib ou adagrasib) chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique présentant une mutation KRAS G12C, ayant déjà reçu un traitement. Les résultats établissent le divarasib comme un nouveau standard de soins potentiel pour les patients souffrant de ce type de cancer du poumon muté après un échec thérapeutique antérieur.
- Nemes Laszlo/iStock
Publié le 25 octobre 2026 dans le New England Journal of Medicine LIEN et présenté en session présidentielle (LBA5) au congrès de l’ESMO à Madrid, l’essai de phase III Krascendo 1 (NCT06497556), promu par Roche, compare en ouvert le divarasib, inhibiteur oral de KRAS G12C de nouvelle génération, au sotorasib ou à l’adagrasib chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ou métastatique porteur de la mutation KRAS G12C et déjà traité. Les deux comparateurs disposent d’une autorisation accélérée de la FDA et conditionnelle de l’EMA, mais leurs essais contre docétaxel n’ont montré qu’un gain modeste de survie sans progression (5,6 contre 4,5 mois pour le sotorasib, HR 0,66 ; 5,5 contre 3,8 mois pour l’adagrasib, HR 0,58), sans différence de survie globale pour le sotorasib. En phase I, le divarasib avait donné 59 % de réponses confirmées et une survie sans progression médiane de 15,3 mois.
Étaient éligibles des adultes d’indice ECOG 0 ou 1 ayant reçu une à trois lignes, dont une chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 ; les métastases cérébrales non traitées et les traitements antérieurs par inhibiteur de KRAS étaient exclus. La randomisation 1:1, stratifiée selon le statut KEAP1, les antécédents de métastases cérébrales et le comparateur prévu, opposait le divarasib (400 mg par jour) au sotorasib (960 mg par jour) ou à l’adagrasib (600 mg deux fois par jour), sans croisement autorisé. Le critère principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par comité central en aveugle. Les critères secondaires hiérarchisés étaient la survie globale (SG), la réponse confirmée et le délai jusqu’à détérioration symptomatique. Environ 216 événements devaient conférer 90 % de puissance pour détecter un HR de 0,64, et une analyse intermédiaire de la SG était prévue à l’analyse principale.
La SSP médiane était de 9,8 mois sous divarasib contre 5,7 mois
Entre septembre 2024 et novembre 2025, 338 patients ont été randomisés dans 151 centres de 26 pays : 167 sous divarasib et 171 dans le bras contrôle, dont 156 sous sotorasib et seulement 15 sous adagrasib. L’âge médian était de 66 ans et 29,3 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Au suivi médian de 14,3 mois, la SSP médiane était de 9,8 mois sous divarasib contre 5,7 mois (HR 0,58 ; IC à 95 % 0,44-0,76 ; p < 0,001), la SG médiane de 17,7 contre 12,0 mois (HR 0,56 ; IC 0,41-0,78 ; p < 0,001), avec des taux à 12 mois de 67,1 % contre 49,2 %, et la réponse confirmée de 58,4 % contre 32,3 %, pour une durée médiane de 11,9 contre 6,9 mois. Le bénéfice persiste chez les patients KEAP1 mutés, de mauvais pronostic, et quel que soit le statut PD-L1.
Des évènements de grade 3 ou 4 chez 24,6% des patients sous divarasib
Des événements de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 24,6 % des patients sous divarasib contre 34,5 %, des événements graves liés au traitement chez 7,8 % contre 15,2 % et des arrêts pour toxicité chez 4,8 % contre 11,7 %, malgré une durée médiane de traitement plus que double (11,3 contre 5,0 mois). Les toxicités digestives sont plus fréquentes sous divarasib (91,0 % contre 68,4 %), l’hépatotoxicité moins (26,9 % contre 39,2 %). Aucune pneumopathie ni allongement du QT lié au traitement n’est survenu sous divarasib, contre 3 et 2 cas dans le bras contrôle.
Quel accès des patients à l’innovation lorsque la SSP est le critère principal
Les réactions rapportées à l’issue de la présentation sont globalement favorables mais nuancées. L’investigateur principal, Ferdinandos Skoulidis (MD Anderson), a conclu que le divarasib constituait un nouveau standard pour les patients déjà traités, tandis que Roche rappelle que la molécule reste expérimentale. Le discutant, Benjamin Besse (Gustave Roussy), a jugé que la plus forte puissance de la molécule pourrait déboucher sur un nouveau standard, la moindre hépatotoxicité la rendant potentiellement plus compatible avec l’immunothérapie que le sotorasib, et a ajouté que les futurs leaders de la classe se distingueraient par une toxicité différenciée. Il a surtout interrogé l’équilibre entre rigueur du schéma d’essai et accès des patients à l’innovation lorsque la SSP est le critère principal. selon les propos rapportés par les journalistes présents au congrès.
Plusieurs points appellent la prudence. Les décès par événement indésirable sont numériquement plus nombreux sous divarasib (10 contre 7), aucun n’étant jugé lié au traitement, évaluation subjective de l’aveu des auteurs. Le bénéfice est moins net dans les sous-groupes : la SSP des tumeurs KEAP1 mutées reste brève (4,6 contre 2,8 mois ; HR 0,56 ; IC 0,33-0,92) et l’IC du HR chez les patients aux antécédents cérébraux inclut 1 (0,74 ; 0,47-1,17). L’essai, ouvert, repose en pratique sur le sotorasib (91 % du bras contrôle), et le test hiérarchique s’est arrêté à la toux, non significative, laissant les autres résultats rapportés par les patients non testés.
