L’intismeran, vaccin individualisé à ARNm est-il bien la révolution thérapeutique annoncée ?

Est-ce la présentation de l'année? Les résultats détaillés de l’essai de phase 3 INTerpath-001, présentés  en session présidentielle au congrès de l’ESMO) et publié prochainement dans le New England Journal of Medicine, confirment l’annonce faite par MSD et Moderna le 19 août dernier : l’association de l’intismeran autogene (V940, mRNA-4157), thérapie néoantigénique individualisée à ARN messager, au pembrolizumab améliore significativement le pronostic des patients opérés d’un mélanome cutané de stade IIB à IV, par rapport au pembrolizumab seul. Il s’agit de la première étude de phase 3 positive pour une thérapie néoantigénique individualisée comme pour une approche anticancéreuse reposant sur l’ARNm. L'association d'intismeran et de pembrolizumab est destinée aux patients dont le cancer risque de récidiver après une intervention chirurgicale et qui ne répondent pas à l'immunothérapie seule.

Une procédure lourde et couteuse

Les promoteurs de l'essai ont précisé la lourdeur de la procédure et sa complexité. Comme l'a rapporté le journal en ligne Stat, un échantillon de la tumeur de chaque participant est séquencé afin d'identifier les mutations des cellules cancéreuses. Ces mutations peuvent donner naissance à des protéines appelées néoantigènes, qui permettent de distinguer les cellules cancéreuses des cellules saines.

Les vaccins à ARNm personnalisés sont adaptés aux néoantigènes tumoraux spécifiques du receveur. Une fois injecté, le vaccin incite les cellules de l'organisme à produire ces néoantigènes, qui agissent comme des signaux à la surface des cellules, indiquant au système immunitaire qu'il doit les attaquer. On comprend pourquoi la mise au point de vaccins à ARNm personnalisés est longue et coûteuse.

L’essai, randomisé en double aveugle contre placebo, a inclus 1 137 patients complètement réséqués et naïfs de traitement systémique, répartis selon un ratio 2:1 entre intismeran (1 mg par voie intramusculaire toutes les trois semaines, neuf doses au plus) associé au pembrolizumab (400 mg toutes les six semaines, neuf cycles au plus) et placebo associé au même schéma de pembrolizumab. Chaque préparation code jusqu’à 34 néoantigènes, sélectionnés à partir du séquençage de la tumeur et du tissu sain du patient. Le critère principal est la survie sans récidive (RFS), évaluée par l’investigateur ; la survie sans métastase à distance (DMFS), la survie globale, la tolérance et la qualité de vie figurent parmi les critères secondaires clés.

Le risque de récidive ou de décès est réduit de 42 %

À l’analyse principale en intention de traiter, après un suivi médian de 24,6 mois, le risque de récidive ou de décès est réduit de 42 % (HR 0,58 ; IC 95 % 0,45-0,75 ; p < 0,001) et celui de métastase à distance ou de décès de 38 % (HR 0,62 ; IC 95 % 0,45-0,85 ; p = 0,002). À deux ans, la RFS atteint 82,2 % dans le bras expérimental contre 70,0 % dans le bras contrôle, et la DMFS 88,5 % contre 80,2 %, soit des écarts absolus d’environ 12 et 8 points. Les médianes ne sont atteintes dans aucun des bras. Les effets sont décrits comme globalement homogènes dans les sous-groupes prédéfinis.

La cinétique du bénéfice mérite l’attention. Pendant les six premiers mois, période d’administration du schéma d’immunisation, les courbes sont superposables (HR 0,99 ; IC 95 % 0,66-1,49 pour la RFS). Au-delà, une analyse de sensibilité prédéfinie, en risques proportionnels par morceaux, retrouve une réduction de 58 % du risque de récidive ou de décès (HR 0,42 ; IC 95 % 0,30-0,58) et de moitié du risque de métastase à distance ou de décès (HR 0,50 ; IC 95 % 0,34-0,73). 

Aucun nouveau signal de sécurité n’est signalé

Sur le plan de la tolérance, des événements indésirables liés au traitement sont rapportés chez 95,8 % des patients du bras expérimental (723 sur 755) et 90,0 % du bras contrôle (342 sur 380). Les événements de grade 3 à 5 sont comparables : 14,2 % contre 13,4 %. Les manifestations les plus fréquentes sous intismeran sont la fièvre (52,2 %), la douleur au point d’injection (51,0 %) et la fatigue (38,5 %), compatibles avec une réactogénicité de type vaccinal. Aucun nouveau signal de sécurité n’est signalé, mais les toxicités immuno-médiées du pembrolizumab, notamment endocriniennes et parfois tardives, imposent une surveillance inchangée, et l’impact sur la qualité de vie n’est pas détaillé à ce stade.

À ce stade, ces résultats n’autorisent aucune modification de pratique, mais ils constituent un signal fort en faveur d’une stratégie adjuvante associant vaccination individualisée et blocage de PD-1. La publication intégrale, les données de survie globale et les décisions réglementaires conditionneront la place réelle de l’intismeran dans la prise en charge du mélanome opéré.