Maladie génétique
Fibrodysplasie ossifiante progressive : l'espoir du garetosmab, anticorps bloquant l’activine A
L' essai OPTIMA, mené dans la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) maladie génétique rare apporte un signal d’efficacité marqué sur un critère d’imagerie, la formation de nouvelles lésions hétérotopiques. Ce signal repose toutefois sur de très petits nombres d’événements.
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La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est une maladie génétique ultra-rare, due à des variants activateurs du gène ACVR1, qui code le récepteur de l’activine de type 1A. Ces variants surviennent le plus souvent de novo et se manifestent d’abord par des malformations congénitales des gros orteils, puis par des poussées épisodiques aboutissant à une ossification hétérotopique progressive des ligaments, des tendons et des muscles. Les poussées sont susceptibles d'être provoquées par un traumatisme mineur, une injection intramusculaire ou un geste chirurgical. Mais surviennent aussi sans facteur déclenchant identifiable. L’ossification forme peu à peu un second squelette qui limite les mouvements de la mâchoire, du rachis, des hanches, des épaules et du thorax. L’insuffisance thoracique et les complications cardiorespiratoires contribuent à un décès prématuré. Les gestes les plus banals comme les actes médicaux nécessaires peuvent ainsi avoir des conséquences irréversibles, d’où l’enjeu d’un traitement capable d’agir sur la formation même de l’os ectopique.
Le récepteur muté est activé de façon aberrante par l’activine A, laquelle l’inhibe pourtant normalement lorsqu’il n’est pas muté, ce qui déclenche la formation d’os hétérotopique. Le garetosmab, anticorps bloquant l’activine A, avait prévenu l’ossification hétérotopique dans des modèles précliniques puis dans l’essai de phase 2 LUMINA-1 chez des patients atteints de FOP. L’essai OPTIMA, publié le 17 octobre dans The Lancet lien par Papa, Rhee et leurs collaborateurs, vise à évaluer l’efficacité et la sécurité du produit chez l’adulte dans le cadre d’une phase 3.
Essai en double aveugle contre placebo
OPTIMA est un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, conduit dans 18 centres répartis dans 16 pays et régions. Les participants âgés d’au moins 18 ans ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir, par voie intraveineuse et une fois par mois, un placebo, du garetosmab à 3 mg/kg ou du garetosmab à 10 mg/kg. La randomisation était stratifiée selon le score initial de l’échelle CALIS d’atteinte articulaire cumulative et selon la participation antérieure à LUMINA-1. Le critère principal d’efficacité était le nombre total de nouvelles lésions osseuses hétérotopiques à la semaine 56 ; le critère principal de sécurité reposait sur les événements indésirables d’intérêt particulier survenus sous traitement jusqu’à la même échéance, analysés chez tous les participants randomisés ayant reçu au moins une dose. L’essai, enregistré sous le numéro NCT05394116, est toujours en cours, son critère principal étant atteint et le recrutement clos.
19 lésions sous placebo, contre une seule sous 3 mg/kg
Entre le 21 novembre 2022 et le 4 juillet 2024, 63 participants ont été inclus : 21 dans le groupe placebo, 19 sous garetosmab 3 mg/kg et 23 sous 10 mg/kg. L’âge moyen était de 26,6 ans (écart type 6,8) et 60 % des participants étaient des femmes. Soixante-deux sujets ont achevé les 56 semaines de traitement, un participant du groupe placebo ayant arrêté à la semaine 53. Le nombre de nouvelles lésions osseuses hétérotopiques a été nettement plus faible sous garetosmab :19 lésions sous placebo, contre une seule sous 3 mg/kg (rapport des taux 0,06 ; IC à 95 % 0,00-0,73 ; p = 0,027) et deux sous 10 mg/kg (rapport des taux 0,10 ; IC à 95 % 0,01-0,76 ; p = 0,9 httpslésions sous placebo, contre une seule sous 3 mg/kg 026). Sur le plan de la tolérance, des événements indésirables graves ont été rapportés chez un participant sur 21 (5 %) sous placebo, chez aucun des 19 sous 3 mg/kg et chez quatre des 23 (17 %) sous 10 mg/kg. Aucun décès n’a été déclaré.
Nombre d'évènements très faibles
Plusieurs réserves méritent d’être soulignées. Les effectifs sont limités, ce qui est inévitable dans une maladie ultra-rare, et le nombre d’événements est très faible (19, 1 et 2 lésions) : les intervalles de confiance sont par conséquent très larges,
Enfin, l’essai ne porte que sur des adultes et sur 56 semaines, et rien dans les éléments fournis ne permet de conclure sur le bénéfice fonctionnel, sur la durabilité de l’effet ou sur la sécurité à long terme.
En l’état, OPTIMA apporte un signal d’efficacité marqué sur un critère d’imagerie, la formation de nouvelles lésions hétérotopiques. Ce signal repose toutefois sur de très petits nombres d’événements.
