Drépanocytose : la thérapie cellulaire efficace dans une population pédiatrique

L'exagamglogene autotemcel (exa-cel), thérapie cellulaire reposant sur l'édition du génome par CRISPR-Cas9 de cellules souches hématopoïétiques CD34+ autologues afin de restaurer l'expression de l'hémoglobine fœtale par inactivation de la région amplificatrice érythroïde du gène BCL11A, avait déjà démontré son efficacité chez l'adolescent et l'adulte atteints de drépanocytose ou de β-thalassémie transfusion-dépendante, avec disparition des crises vaso-occlusives et arrêt des transfusions dans les essais pivots de phase 3. Une publication du New England Journal of Medicine LIEN étend désormais l'évaluation de ce médicament à une population pédiatrique plus jeune, âgée de 5 à 11 ans.

Les deux essais, ouverts, monocentriques par bras thérapeutique et sans groupe comparateur, sont toujours en cours. Après un conditionnement myéloablatif par busulfan à dose ajustée sur des données pharmacocinétiques individuelles, les enfants ont reçu une perfusion unique d'exa-cel. Le critère de jugement principal était, pour la β-thalassémie transfusion-dépendante, l'obtention d'une indépendance transfusionnelle d'au moins douze mois consécutifs, et pour la drépanocytose, l'absence de crise vaso-occlusive sévère sur la même durée.

Un suivi de 16 mois environ

Quinze enfants atteints de β-thalassémie et onze enfants atteints de drépanocytose ont été traités, avec un suivi médian respectif de 16,0 mois (2,2 à 32,1 mois) et de 16,9 mois (7,6 à 33,1 mois). Parmi les huit enfants thalassémiques suivis au moins seize mois, la totalité est devenue indépendante des transfusions. Le statut des sept autres, au suivi encore insuffisant, restait non évaluable au moment de la publication. Du côté de la drépanocytose, les huit enfants suivis au moins seize mois n'ont présenté aucune crise vaso-occlusive sévère, le statut des trois autres demeurant également non évaluable.

Un enfant décédé

Sur le plan de la tolérance, l'ensemble des enfants traités a présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4, reflet attendu de l'intensité du conditionnement myéloablatif. Deux enfants du groupe thalassémie ont développé une maladie veino-occlusive hépatique sévère imputée au busulfan, dont l'un est décédé.

Des réserves méthodologiques

Ces résultats, bien qu'encourageants sur le plan de l'efficacité biologique, appellent plusieurs réserves méthodologiques. L'effectif reste très restreint, quinze et onze enfants respectivement, ce qui limite fortement la précision des estimations. Le suivi médian, de l'ordre de seize mois, demeure court au regard d'une thérapie présentée comme définitive, et une fraction substantielle des participants, près de la moitié dans chaque cohorte, n'avait pas encore atteint le seuil des douze mois requis pour l'évaluation du critère principal, rendant les taux de succès rapportés provisoires.

L'absence de groupe contrôle et le caractère ouvert de l'essai ne permettent pas de quantifier précisément la part attribuable au traitement lui-même par rapport à l'évolution naturelle ou à d'autres interventions concomitantes. Surtout, le décès d'un enfant par hépatopathie veino-occlusive liée au conditionnement rappelle que la toxicité de la procédure, indépendante de l'édition génique proprement dite, reste un facteur limitant majeur chez le jeune enfant, dont la tolérance au busulfan à haute dose diffère de celle de l'adulte.

Sur le plan réglementaire, l'exa-cel (Casgevy) dispose depuis 2024 d'une autorisation de mise sur le marché européenne délivrée par l'Agence européenne des médicaments pour la drépanocytose sévère et la β-thalassémie transfusion-dépendante à partir de douze ans ; l'extension aux enfants de 5 à 11 ans documentée par ce travail n'est pas encore couverte par cette autorisation.  L'accès à ce traitement demeure en outre conditionné, dans le cadre français, à une prise en charge par des centres hospitaliers experts habilités à réaliser l'aphérèse, l'édition ex vivo et la greffe autologue, ainsi qu'à une évaluation au cas par cas par l'Agence de la biomédecine pour les indications relevant de la thérapie cellulaire.

En pratique, ces données de phase 3 pédiatrique confirment la faisabilité et une efficacité initiale prometteuse de l'exa-cel chez l'enfant de 5 à 11 ans, dans la continuité des résultats obtenus chez l'adolescent et l'adulte, mais elles restent à ce stade préliminaires, portées par de petits effectifs et un suivi encore incomplet.