BPCO : une réduction de 30% des épisodes d'exacerbation

Le rôle de l'interleukine-33 

Le rationnel biologique repose sur le rôle de l'interleukine-33 comme régulateur des réponses inflammatoires et des fonctions de réparation tissulaire. Sa forme réduite se lie au récepteur ST2 et favorise l'inflammation des voies aériennes, tandis que sa forme oxydée se lie au complexe RAGE-EGFR et contribue au remodelage épithélial ainsi qu'à l'hypersécrétion de mucus, deux mécanismes impliqués dans la survenue des exacerbations.

L'inhibition des deux formes de la cytokine

Le tozorakimab a la particularité d'inhiber les deux formes de la cytokine, ce qui le distingue d'autres biothérapies déjà positionnées dans la BPCO, telles que le dupilumab et le mépolizumab, dont l'indication reste restreinte aux patients présentant une éosinophilie sanguine. D'autres candidats ciblant l'axe interleukine-33-ST2, comme l'itépékimab et l'astégolimab, ont montré des résultats hétérogènes selon les essais, ce qui motivait une évaluation plus poussée de cette voie.

Sur le plan méthodologique, OBERON et TITANIA sont des essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, menés selon des protocoles identiques dans des centres distincts, chez des adultes de 40 ans ou plus, fumeurs ou anciens fumeurs avec un tabagisme d'au moins 10 paquets-années, ayant présenté au moins deux exacerbations modérées ou une exacerbation sévère l'année précédente malgré un traitement d'entretien stable depuis trois mois. Aucun critère d'inclusion n'était fondé sur le taux d'éosinophiles sanguins, ce qui élargit la population étudiée par rapport aux essais des anticorps anti-IL-5 ou anti-IL-4/13. Le schéma initial à trois bras, incluant une administration du tozorakimab toutes les 8 semaines, a été modifié avant tout accès aux données non masquées afin de ne conserver que le bras à 300 mg toutes les 4 semaines contre placebo, sur la base de données pharmacocinétiques de phase 2 suggérant une exposition résiduelle insuffisante avec l'administration bimensuelle.

Le critère de jugement principal était le taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères sur 52 semaines dans la cohorte prédéfinie des anciens fumeurs, avec la population globale de fumeurs et anciens fumeurs comme premier critère secondaire clé.

Des réductions de 29% et 34%

Les résultats sont concordants entre les deux essais et statistiquement robustes. Chez les anciens fumeurs, le taux annualisé d'exacerbations était de 1,34 sous tozorakimab contre 1,90 sous placebo dans OBERON (rapport des taux 0,71 ; IC95 % 0,57-0,88 ; p=0,002), et de 1,37 contre 2,07 dans TITANIA (rapport des taux 0,66 ; IC95 % 0,55-0,80 ; p<0,001), soit des réductions relatives de 29 % et 34 %. Dans la population globale, les réductions relatives étaient de 30 % dans OBERON (1,41 contre 2,00 ; p<0,001) et de 29 % dans TITANIA (1,44 contre 2,03 ; p<0,001). L'analyse groupée de sous-groupes suggère un bénéfice indépendant du seuil d'éosinophiles sanguins, cohérent avec le mécanisme d'action du tozorakimab sur les deux formes de l'interleukine-33, au-delà de la seule inflammation de type 2.

En revanche, sur le deuxième critère secondaire clé, la variation du score total au questionnaire respiratoire de Saint-George, aucune différence significative n'a été observée entre les groupes dans aucun des deux essais, ce qui a interrompu la procédure de tests hiérarchiques et empêche toute conclusion statistiquement validée sur les critères secondaires, notamment la fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires mesurés par l'échelle E-RS-COPD. 

Evénements CV indésirables avec tozorakimab

Sur le plan de la tolérance, les proportions de patients ayant présenté des événements indésirables et des événements indésirables graves étaient globalement comparables entre les groupes tozorakimab et placebo. Les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes sous tozorakimab, comme attendu pour un anticorps administré par voie sous-cutanée. Il convient cependant de noter que les événements cardiovasculaires indésirables majeurs et les événements indésirables graves ayant entraîné le décès sont survenus plus fréquemment dans le groupe tozorakimab que dans le groupe placebo dans les deux essais, sans tendance identifiable sur les composantes de ces événements ni sur les causes de décès. Ce signal, bien que non conclusif compte tenu de la rareté des événements et de la durée limitée du suivi, justifie une vigilance particulière et une confirmation par des données de sécurité à plus long terme, notamment via l'extension PROSPERO.

Les auteurs relèvent eux-mêmes plusieurs limites : absence de surveillance systématique de l'observance du traitement inhalé en cours d'essai, sous-représentation de certains groupes ethniques, essais non conçus pour évaluer l'efficacité chez les non-fumeurs ni pour élucider le mécanisme d'action précis du tozorakimab, et taille d'échantillon insuffisante pour caractériser les événements indésirables rares.

Au final, concluent les auteurs, "dans une large population de patients atteints de BPCO présentant des antécédents d'exacerbations et bénéficiant d'un traitement standard, l'ajout de tozorakimab au traitement a entraîné une diminution du taux d'exacerbations modérées ou sévères par rapport au placebo. Ce résultat a été observé aussi bien chez les anciens fumeurs que dans l'ensemble de la population, fumeurs et anciens fumeurs confondus".