Leucémie aiguë myéloïde : intérêt de l'association azacitidine-vénétoclax chez les patients éligibles à une chimiothérapie d'induction intensive

L'essai PARADIGM, publié le 2 septembre 2026 dans le New England Journal of Medicine LIEN, apporte une contribution au débat sur la place de l'association azacitidine-vénétoclax dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM), en la testant cette fois chez des patients jugés éligibles à une chimiothérapie d'induction intensive, population qui diffère de celle pour laquelle cette combinaison est aujourd'hui validée en première intention, à savoir les sujets inéligibles à l'induction à la suite des données de l'essai VIALE-A.

Essai de phase 2, randomisé, ouvert, multicentrique

Il s'agit d'un essai de phase 2, randomisé, ouvert, multicentrique, mené dans neuf centres universitaires américains entre mai 2021 et janvier 2025, à l'initiative des investigateurs et avec le soutien d'AbbVie et de Genentech. Cent soixante-douze patients adultes atteints de LAM non traitée ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre l'association azacitidine-vénétoclax et une chimiothérapie d'induction classique, Dans le groupe de chimiothérapie d'induction, le traitement était autorisé soit par un protocole « 7+3 » (cytarabine par voie intraveineuse à la dose de 200 mg/m² du jour 1 au jour 7 et idarubicine à la dose de 12 mg/m² [ou daunorubicine à la dose de 60 mg/m²] les jours 1, 2 et 3), soit par CPX-351 (encapsulation liposomale de daunorubicine et de cytarabine, aux doses respectives de 44 mg et 100 mg/m², administrée par voie intraveineuse les jours 1, 3 et 5). Le choix entre le protocole « 7+3 » et le CPX-351 était présélectionné par les investigateurs avant la randomisation.

Patients recrutés à risque défavorable ou intermédiaire

Les patients porteurs de fusions du facteur de liaison central, de mutations FLT3 à fréquence allélique significative, ou de mutations NPM1 chez les moins de 60 ans, ont été exclus, ce qui oriente la population de l'essai vers une LAM à risque défavorable ou intermédiaire, sans les altérations pour lesquelles des thérapies ciblées approuvées existent déjà. Au total, 72 % des patients inclus présentaient une maladie à risque défavorable selon la classification ELN 2022, et l'âge médian avoisinait 64 à 65 ans selon les groupes.

Survie sans événement 14,5 mois sous azacitidine-vénétoclax contre 6,2 mois sous chimiothérapie d'induction

Le critère de jugement principal était la survie sans événement, définie de façon adaptée aux traitements peu intensifs, intégrant la progression, la persistance de la maladie ayant motivé un changement thérapeutique, la rechute, l'admission en soins palliatifs ou le décès. Après un suivi médian de 21,9 mois, la survie sans événement médiane atteignait 14,5 mois sous azacitidine-vénétoclax contre 6,2 mois sous chimiothérapie d'induction, soit un rapport de risque de 0,57 (IC95 % : 0,39-0,84 ; p = 0,002 au test du log-rank stratifié), résultat maintenu dans une analyse multivariée de Cox et dans une analyse post hoc utilisant la définition ELN 2022 de l'échec thérapeutique. La survie sans événement à un an s'établissait à 53 % contre 36 % en faveur de l'association.

Recours à une greffe de cellules souches hématopoïétiques plus fréquent dans le groupe expérimental

Sur le plan des critères secondaires, le taux de réponse globale atteignait 88 % sous azacitidine-vénétoclax contre 62 % sous induction, avec une rémission complète composite chez 78 % contre 53 % des patients respectivement. Le recours ultérieur à une greffe de cellules souches hématopoïétiques était plus fréquent dans le groupe expérimental (60 % contre 40 %), un point notable puisque la majorité de la cohorte présentait une maladie à haut risque pour laquelle la consolidation par allogreffe reste déterminante. La négativité de la maladie résiduelle mesurable, évaluée par cytométrie de flux centralisée à une sensibilité de 0,1 %, était comparable entre les deux bras, tant au moment de la meilleure réponse qu'avant greffe. En revanche, la survie globale médiane ne différait pas significativement entre les groupes (21,5 contre 18,0 mois), l'essai n'ayant pas été dimensionné pour ce critère.

Meilleure tolérance pour l'association à faible intensité 

Le profil de tolérance penche nettement en faveur de l'association à faible intensité : les infections de grade 3 ou plus concernaient 28 % des patients sous azacitidine-vénétoclax contre 41 % sous induction, les hémorragies sévères 2 % contre 12 %, et aucun décès n'a été enregistré à 30 ou 60 jours dans le bras expérimental, contre une mortalité précoce de 3 % puis 5 % sous chimiothérapie intensive. L'utilisation des ressources hospitalières était également réduite, avec une durée moyenne d'hospitalisation sur les six premiers mois de 39,3 jours contre 58,5 jours, et aucune admission en soins intensifs sous azacitidine-vénétoclax contre 10 % sous induction.

Ces résultats prolongent et nuancent les données antérieures : l'essai chinois de Lu et al., publié dans Blood en 2025, avait montré une non-infériorité de l'association décitabine-vénétoclax par rapport à l'induction chez des patients plus jeunes et à risque plus favorable, sans bénéfice net en survie sans événement, tandis que l'essai de Lübbert et al. sur la décitabine seule n'avait pas démontré de supériorité. PARADIGM se distingue par une population de malades à haut risque et par un objectif de supériorité, atteint sur le critère principal.

Les auteurs soulignent plusieurs limites importantes: l'absence d'évaluation centralisée en aveugle des événements, l'adaptation post hoc de la définition de la survie sans événement aux recommandations ELN 2022, ainsi que l'incertitude persistante sur la valeur pronostique de la maladie résiduelle mesurable dans une population à haut risque où sa portée prédictive reste mal caractérisée. L'absence de différence en survie globale, sur un essai de phase 2 non conçu pour ce critère, invite également à la prudence avant toute conclusion.