Trouble obsessionnel-compulsif : 36 gènes identifiés

Multiplication par 10 du nombre de gènes à effet important

Jusqu'à présent, seuls quatre gènes à haute confiance avaient été identifiés par séquençage de l'exome pour ces troubles, deux pour le TOC (CHD8, SCUBE1) et deux pour les TTC (CELSR3, WWC1). En intégrant les mutations de novo et les variants rares altérant les protéines au sein d'un cadre bayésien (TADA), les auteurs identifient 36 gènes à haute confiance, dont 34 ressortent d'une analyse combinée TOC-TTC, ce qui multiplie par près de dix le nombre de gènes à effet important connus pour ces pathologies. Douze gènes sont spécifiquement associés au TOC, dix aux TTC, et environ 83 % des gènes identifiés présentent des preuves d'association issues à la fois des cas de TOC et de TTC, confirmant un chevauchement génétique substantiel entre les deux troubles déjà suggéré par les données épidémiologiques et de neuro-imagerie. Ces gènes confèrent des risques individuels très élevés, avec un odds ratio moyen de 57, certains atteignant plus de 200, et environ 7 à 8 % des sujets atteints seraient porteurs d'au moins une mutation de novo délétère contribuant au risque.

Convergence entre risque rare et risque commun

Un résultat notable concerne la convergence entre risque rare et risque commun : quatre des gènes à haute confiance identifiés par séquençage (BRWD1, CELSR3, QRICH1, SYNE1) coïncident avec des loci déjà rapportés par la plus vaste méta-analyse d'association pangénomique sur le TOC, publiée en 2025 et portant sur plus de 53 000 cas. Cette convergence suggère que les formes rares et communes de la maladie pourraient partager, au moins en partie, des mécanismes physiopathologiques communs, ouvrant la voie à des stratégies thérapeutiques transversales.

Gènes de risque exprimés dans le cervelet

Les analyses transcriptomiques et d'expression cellulaire montrent que ces gènes de risque sont particulièrement exprimés dans le cortex prénatal et postnatal, le striatum et le thalamus, ainsi que, de façon inédite pour ce champ, dans le cervelet en période postnatale, une région jusqu'ici peu mise en avant dans les études d'association pangénomique du TOC et des TTC. Au niveau cellulaire, l'enrichissement porte principalement sur les neurones excitateurs de projection télencéphalique et, à un moindre degré, sur les neurones épineux moyens du striatum. Ce qui recoupe les circuits cortico-striato-thalamo-corticaux déjà impliqués par la neuro-imagerie et les modèles animaux dans la physiopathologie de ces troubles. Les analyses de réseaux d'interactions protéiques, réalisées avec la base PCNet, révèlent une connectivité significativement plus élevée entre les gènes de risque que ne le voudrait le hasard, avec des thèmes fonctionnels récurrents autour de la polarité cellulaire et de la biologie des microtubules et des cils, cohérents avec des travaux antérieurs des mêmes équipes sur les troubles du spectre autistique.

Chevauchement avec les gènes des troubles du spectre autistique

L'étude confirme par ailleurs un chevauchement génétique important entre les gènes de risque du TOC et des TTC et ceux identifiés pour d'autres troubles neurodéveloppementaux, en particulier les troubles du spectre autistique, le retard de développement et la déficience intellectuelle, ainsi que la schizophrénie, mais pas avec les gènes de risque des cardiopathies congénitales. Ce constat s'inscrit dans un paysage plus large de convergence génétique entre pathologies neuropsychiatriques et neurodéveloppementales, tout en montrant que certains gènes de risque semblent propres au TOC et aux TTC, sans association connue avec l'autisme ou la déficience intellectuelle.

Nouvelles pistes thérapeutiques

Au final, cette étude relève de la recherche fondamentale en génétique psychiatrique. Elle fournit néanmoins une base élargie de cibles moléculaires susceptibles, à terme, d'orienter le développement de modèles animaux et de nouvelles pistes thérapeutiques pour le trouble obsessionnel-compulsif et les troubles de tics chroniques, deux pathologies pour lesquelles l'arsenal thérapeutique reste aujourd'hui largement empirique.