Oncologie
Carcinome hépatocellulaire : l'invasion macrovasculaire ne serait plus un obstacle définitif à la chirurgie.
Certains patients initialement non candidats à une chirurgie sont susceptibles de bénéficier d'une résection après une réponse favorable à une association systémique moderne. Chez ces patients sélectionnés, le recours à la chirurgie prolonge significativement le contrôle de la maladie par rapport à la poursuite du traitement d’entretien.
- Mohammed Haneefa Nizamudeen/iStock
Le carcinome hépatocellulaire constitue la principale forme de cancer primitif du foie. Son pronostic dépend largement du stade auquel la maladie est diagnostiquée, de l’état général du patient, de la fonction hépatique et de l’extension tumorale. Lorsque la maladie est localisée et accessible à une intervention curative, la résection hépatique, la transplantation ou l’ablation peuvent permettre d’obtenir des survies prolongées. En revanche, lorsque la tumeur présente une extension vasculaire importante, notamment une invasion macrovasculaire, les possibilités thérapeutiques sont traditionnellement plus limitées. Dans cette situation, la maladie est généralement considérée comme avancée et le traitement systémique occupe une place centrale. L’arrivée des immunothérapies et des associations associant immunothérapie et agents antiangiogéniques a cependant profondément modifié cette prise en charge. L’étude TALENTOP publiée dans The Lancet lien le 22 août 2026 s’inscrit précisément dans cette évolution en posant une nouvelle question : chez certains patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire initialement avancé mais qui répondent favorablement à un traitement systémique, est-il possible de transformer secondairement leur prise en charge en proposant une résection hépatique, plutôt que de poursuivre simplement le traitement médical d’entretien ?
Invasion macrovasculaire
L’intérêt de cette question repose sur une évolution progressive de la conception du traitement du carcinome hépatocellulaire avancé. Pendant longtemps, l’invasion macrovasculaire était considérée comme un élément indiquant une maladie trop avancée pour être traitée par chirurgie dans la majorité des situations. Le traitement systémique visait principalement à ralentir l’évolution de la maladie, à contrôler les symptômes et à prolonger la survie. Cette conception est cependant remise en question par l’efficacité croissante des traitements systémiques modernes. La question devient alors de savoir si cette réponse au traitement systémique peut rendre possible une intervention locale ou chirurgicale qui n’était pas envisageable au moment du diagnostic.
Stratégie thérapeutique séquentielle
L’étude TALENTOP est un essai multicentrique, ouvert, randomisé et de phase 3, conduit dans 24 hôpitaux chinois. Tous les patients commencent par recevoir une association d’atézolizumab et de bévacizumab. La chirurgie n’est proposée qu’ultérieurement, chez les patients ayant démontré une réponse ou une stabilisation de leur maladie et chez lesquels une résection devient techniquement envisageable. L’essai évalue donc une stratégie thérapeutique séquentielle : traitement systémique initial, sélection des patients répondant favorablement, puis résection hépatique chez les patients éligibles, suivie d’une reprise du traitement systémique.
L’atézolizumab est une immunothérapie qui cible PD-L1, une protéine impliquée dans les mécanismes permettant à la tumeur d’échapper à la surveillance du système immunitaire. Le bévacizumab est quant à lui un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, ou VEGF, et possède une action antiangiogénique. L’association des deux médicaments repose donc sur une double approche. L’atézolizumab vise à restaurer ou renforcer la réponse immunitaire antitumorale, tandis que le bévacizumab agit sur l’environnement vasculaire et tumoral. Dans TALENTOP, elle est utilisée comme traitement d’induction afin d’évaluer la sensibilité de la maladie avant de décider d'une éventuelle chirurgie.
Les patients étaient naïfs de tout traitement au moment de leur inclusion. Ils recevaient trois cycles d’atézolizumab à la dose de 1 200 mg par voie intraveineuse toutes les trois semaines, associé au bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les trois semaines. Cette phase était suivie d’un cycle d’atézolizumab en monothérapie. À l’issue de cette phase d’induction, les patients étaient évalués selon les critères RECIST 1.1. Seuls ceux présentant une réponse partielle ou une stabilisation de la maladie et pour lesquels une résection hépatique était jugée réalisable pouvaient être randomisés.
201 patients randomisés
Entre avril 2021 et juillet 2024, 489 patients ont commencé la phase d’induction. Parmi eux, 201 ont finalement été randomisés. Le bénéfice démontré concerne avant tout les patients qui ont survécu à la phase d’induction, dont la maladie n’a pas progressé et qui ont présenté une situation anatomique permettant d’envisager une résection.
Les 201 patients randomisés ont été répartis de façon aléatoire entre deux stratégies. Le premier groupe, comprenant 101 patients, bénéficiait d’une résection chirurgicale suivie d’un traitement par atézolizumab et bévacizumab pendant douze mois. Le traitement était repris quatre à six semaines après l’intervention. Le deuxième groupe, comprenant 100 patients, recevait uniquement le traitement d’entretien par atézolizumab et bévacizumab jusqu’à la perte du bénéfice clinique ou à l’apparition d’une toxicité considérée comme intolérable.
Le critère principal de l’étude était le délai avant échec du traitement.
20,4 mois versus 11,8 mois
Après un suivi médian de 18,4 mois, le délai médian avant échec du traitement était de 20,4 mois dans le groupe chirurgie contre 11,8 mois dans le groupe traitement d’entretien. La différence est donc de 8,6 mois en valeur absolue. Le risque relatif instantané d’échec était de 0,60 dans le groupe chirurgie, avec un intervalle de confiance à 95 % allant de 0,39 à 0,91 et une valeur de p de 0,015. Autrement dit, au cours de la période de suivi étudiée, la stratégie comprenant la résection était associée à une diminution d’environ 40 % du risque instantané d’échec thérapeutique par rapport à la poursuite du traitement d’entretien seul. Le résultat est statistiquement significatif et constitue le principal argument en faveur de la stratégie chirurgicale étudiée.
Augmentation des évènements indésirables dans le groupe chirurgie
Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été observés chez 32 des 83 patients évaluables du groupe chirurgie, soit environ 39 %, contre 21 des 100 patients du groupe traitement d’entretien, soit 21 %.
Parmi les événements indésirables les plus fréquemment rapportés figuraient l’augmentation de l’alanine aminotransférase, observée chez sept patients du groupe chirurgie contre un patient du groupe entretien, ainsi que la diminution du nombre de plaquettes, observée chez sept patients contre trois. La protéinurie était en revanche plus fréquente dans le groupe traitement d’entretien, avec trois cas dans le groupe chirurgie contre sept dans le groupe entretien.
Deux décès dans le groupe chirurgie
Deux décès liés au traitement ont été rapportés dans le groupe chirurgie. Le premier était attribué à une anomalie de la fonction hépatique considérée comme liée à l’atézolizumab. Le second était lié à une insuffisance hépatique considérée comme pouvant être associée à l’atézolizumab, au bévacizumab ou à la chirurgie.
L’étude présente plusieurs forces méthodologiques importantes. Tout d’abord, il s’agit d’un essai randomisé de phase 3. La randomisation a été stratifiée selon la réponse tumorale et l’indice de performance ECOG. L’étude a été conduite dans 24 hôpitaux chinois,
Néanmoins, la majorité des patients ont été traités dans un système de soins et dans une population asiatique particulière. La généralisation à d’autres pays et à d’autres populations doit donc être étudiée avec prudence. Le caractère ouvert de l’étude constitue une limite supplémentaire.
Une autre limite fondamentale est liée au processus de sélection avant randomisation. Sur les 489 patients ayant commencé l’induction, seulement 201 ont été randomisés.
Traitement multimodal
L’étude évalue donc une combinaison dynamique de traitements. Le véritable message est davantage celui d’une stratégie de conversion ou de traitement multimodal chez des patients soigneusement sélectionnés.
Cette notion de conversion thérapeutique représente l’aspect novateur de l’étude. L’invasion macrovasculaire constitue en elle-même un élément pronostique défavorable dans le carcinome hépatocellulaire. Elle peut favoriser l’extension tumorale, notamment par voie vasculaire, et témoigne d’une agressivité biologique importante. La possibilité de réaliser une résection chez certains de ces patients après réponse au traitement systémique représente donc un changement de paradigme.
Le moment de la chirurgie constitue également une question importante. Dans TALENTOP, la reprise du traitement par atézolizumab et bévacizumab intervient quatre à six semaines après l’intervention. Cette période permet de laisser le temps à la récupération postopératoire. Le bévacizumab, en particulier, est associé à un risque hémorragique. La gestion de l’intervalle entre traitement systémique et chirurgie doit donc être rigoureuse.
Sur le plan conceptuel, TALENTOP contribue ainsi à faire évoluer la définition même du stade avancé. Un patient peut être considéré comme avancé au moment du diagnostic en raison de l’invasion macrovasculaire, puis présenter une situation biologiquement et anatomiquement différente après plusieurs cycles de traitement systémique. La classification initiale ne devrait donc pas nécessairement être considérée comme immuable. L’évolution sous traitement apporte des informations supplémentaires permettant de personnaliser la stratégie.
Frontière entre traitements locaux et systémiques moins rigide
À l’avenir, l’objectif pourrait être de développer un modèle intégrant les caractéristiques radiologiques, cliniques et biologiques afin d’identifier les patients pour lesquels la chirurgie apporte le meilleur rapport bénéfice-risque.
L’étude TALENTOP peut également être replacée dans l’évolution générale de la prise en charge multimodale du carcinome hépatocellulaire. La frontière entre traitements dits « locaux » et « systémiques » devient progressivement moins rigide. La chirurgie, la radiothérapie, les traitements locorégionaux et les immunothérapies doivent être envisagés comme des éléments complémentaires plutôt que comme des stratégies concurrentes. Son message principal serait que certains patients initialement non candidats à une chirurgie peuvent devenir potentiellement résécables après une réponse favorable à une association systémique moderne. Chez ces patients sélectionnés, l’ajout d’une résection hépatique semble prolonger significativement le contrôle de la maladie par rapport à la poursuite du traitement d’entretien.
