Neurologie
Myasthénie : un nanobodie efficace à injection sous-cutanée hebdomadaire
L'effet du gefurulimab se situe dans la fourchette des résultats rapportés pour les autres inhibiteurs de C5 déjà validés. La pharmacologie originale permet une administration hebdomadaire unique par auto-injection sous-cutanée, contrairement aux schémas d'administration intraveineuse ou aux injections quotidiennes des molécules existantes.
- Nemes Laszlo/iStock
L'essai de phase 3 PREVAIL, publié dans JAMA Neurology LIEN, évalue le gefurulimab, un nouveau nanobody bispécifique bloquant l'activation du composant du complément C5, chez des adultes atteints de myasthénie grave généralisée (gMG) avec anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine positifs (AChR-Ab+). Cette pathologie auto-immune rare, dont la prévalence mondiale est estimée entre 140 et 393 cas par million d'habitants, touche dans 85 % des cas des patients porteurs d'autoanticorps dirigés contre le récepteur nicotinique postsynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire. La fixation de ces anticorps active la cascade du complément, dont le clivage terminal de C5 aboutit à la formation du complexe d'attaque membranaire, responsable de lésions de la membrane musculaire postsynaptique et d'une altération de la transmission neuromusculaire. L'inhibition de C5 constitue ainsi un mécanisme thérapeutique déjà validé, avec des molécules approuvées comme l'eculizumab et le ravulizumab (anticorps monoclonaux intraveineux) ou le zilucoplan (peptide macrocyclique en auto-injection sous-cutanée quotidienne), auxquelles s'ajoutent les inhibiteurs du récepteur FcRn néonatal (efgartigimod, rozanolixizumab, nipocalimab) et l'inébilizumab, thérapie de déplétion des lymphocytes B CD19+.
Le gefurulimab se distingue par sa conception : il associe un domaine variable anti-albumine à un domaine variable anti-C5, reliés par un lien flexible, ce qui lui confère un poids moléculaire environ cinq fois inférieur à celui des anticorps conventionnels tout en conservant une forte affinité pour ses cibles. La liaison à l'albumine sérique humaine prolonge sa demi-vie par recyclage FcRn, permettant une administration hebdomadaire unique par auto-injection sous-cutanée, contrairement aux schémas d'administration intraveineuse ou aux injections quotidiennes des molécules existantes.
PREVAIL est un essai international, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené sur 113 sites répartis dans 20 pays, entre novembre 2022 et novembre 2024. Sur 405 patients dépistés, 260 ont été randomisés selon un ratio 1:1 (131 sous gefurulimab, 129 sous placebo), stratifiés selon la région géographique et le poids corporel. La population était représentative de la gMG, avec un âge moyen de 52,8 ans, une majorité de femmes (60,4 %), un score MG-ADL initial moyen de 9,0 et un score QMG initial moyen de 14,8. Le critère de jugement principal était la variation du score MG-ADL à la semaine 26 ; le critère secondaire clé portait sur la variation du score QMG au même horizon.
Résultats positifs sur l'ensemble des critères principaux et secondaires
Les résultats sont positifs sur l'ensemble des critères principaux et secondaires. La variation moyenne ajustée du score MG-ADL a été de −4,2 points sous gefurulimab contre −2,6 sous placebo, soit une différence de traitement de −1,6 point (IC à 95 % : −2,4 à −0,8 ; p < 0,001). Pour le score QMG, la différence a atteint −2,1 points (−4,5 versus −2,4 ; IC à 95 % : −3,1 à −1,1 ; p < 0,001). L'amélioration clinique est apparue précocement, dès la première semaine pour le MG-ADL et dès la quatrième semaine pour le QMG, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 26. Les analyses de réponse thérapeutique confirment cette efficacité : 46,3 % des patients sous gefurulimab ont obtenu une réduction d'au moins 5 points du score QMG contre 25,2 % sous placebo (OR 2,56 ; p = 0,002), et 65,5 % ont atteint une réduction d'au moins 3 points du MG-ADL contre 52,2 % sous placebo (OR 1,74 ; p = 0,04). Le score composite MGC a également montré une différence de traitement de −3,1 points en faveur du gefurulimab. Le recours à un traitement de secours a été moins fréquent sous gefurulimab (5,3 % contre 12,4 %).
Une tolérance satisfaisante
Sur le plan de la tolérance, l'incidence globale des événements indésirables était comparable entre les deux groupes (75,6 % sous gefurulimab contre 80,6 % sous placebo), la plupart d'intensité légère à modérée. Les effets les plus fréquemment rapportés sous gefurulimab étaient les réactions au site d'injection (9,9 % contre 3,1 % sous placebo, mais en diminution avec la répétition des injections et sans arrêt de traitement lié à ce motif), les céphalées, les douleurs dorsales et les rhinopharyngites. Aucune infection à méningocoque n'a été rapportée dans l'un ou l'autre groupe, un point de vigilance important compte tenu du mécanisme d'action anti-C5. Deux décès sont survenus, un dans chaque groupe, aucun n'étant jugé lié au traitement à l'étude.
Les auteurs soulignent que l'effet du gefurulimab se situe dans la fourchette des résultats rapportés pour les autres inhibiteurs de C5 déjà validés, tout en insistant sur la prudence méthodologique qu'impose toute comparaison indirecte entre essais de conception différente. Ils relèvent également que la durée d'observation de six mois reste insuffisante pour juger de la sécurité et de l'efficacité à long terme du gefurulimab, la phase d'extension ouverte, actuellement en cours et prévue jusqu'à 202 semaines, devant apporter des données complémentaires. Le faible effectif de patients noirs ou afro-américains inclus est mentionné comme une limite de représentativité, de même que de légères disparités initiales entre groupes concernant la myasthénie oculaire, la thymectomie et l'usage d'immunoglobulines, jugées toutefois sans impact significatif sur les résultats globaux.
Intérêt pharmacologique des nanobodies
L'éditorial associé, publié séparément, replace ces résultats dans le contexte plus large de l'évolution thérapeutique de la gMG, marquée par la diversification des mécanismes d'action ciblant les lymphocytes T et B ainsi que le métabolisme des anticorps via les récepteurs FcRn et le complément. Il souligne l'intérêt pharmacologique des nanobodies : leur très faible poids moléculaire (environ 15 kilodaltons), leur forte solubilité aqueuse, leur stabilité thermique, leur résistance protéolytique et leur indépendance vis-à-vis des modifications post-traductionnelles en font des outils thérapeutiques prometteurs, potentiellement moins immunogènes que les anticorps monoclonaux classiques. L'éditorialiste relève que la petite taille de ces molécules pourrait théoriquement favoriser une élimination rénale rapide, mais que la liaison à l'albumine du gefurulimab permet de contourner cette limite et d'autoriser une administration hebdomadaire. Il rappelle que seules deux thérapies à base de nanobodies sont à ce jour approuvées, pour des indications hématologiques et oncologiques, et que le gefurulimab pourrait devenir le premier représentant de cette classe en neurologie.
L'éditorial conclut avec prudence : si le profil de tolérance du gefurulimab apparaît cohérent avec celui des inhibiteurs de C5 déjà établis, sa place définitive dans un paysage thérapeutique en évolution rapide reste à préciser, de même que la possibilité d'étendre cette approche à d'autres cibles moléculaires ou à d'autres pathologies neuro-immunes. L'auteur insiste enfin sur le besoin persistant de traitements plus efficaces pour réduire le handicap fonctionnel des patients les plus sévèrement atteints.
